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Expresión anormal de protooncogenes 1 Muchos protooncogenes participan en la regulación de la proliferación celular y la apoptosis. Los cambios en estos genes provocan defectos en la regulación molecular, células malignas y una capacidad de respuesta reducida a los estímulos fisiológicos. La inducción de la apoptosis de las células tumorales es un mecanismo de acción importante de los fármacos quimioterapéuticos. Por lo tanto, la expresión anormal de protooncogenes que inhiben la apoptosis de las células cancerosas está implicada en la resistencia a los medicamentos de las células tumorales, incluidos principalmente P53, Rb y bcl-2. 1.1 El gen P53 (wtP53) del protooncogén P53 de tipo salvaje es un anti. -Los genes del cáncer, cuyos productos son factores de transcripción nucleares, desempeñan un papel en la estabilización genética. Cuando las células están dañadas, la expresión de la proteína wtP53 aumenta, induciendo así la expresión del gen GADD45 relacionado con la reparación del ADN, aumentando la capacidad de reparación del ADN de la célula y promoviendo la muerte de las células dañadas mediante la inducción de la apoptosis. En los últimos años, se cree que la proteína P53 también puede activar la expresión del gen P21 waf 1, inhibiendo así la actividad de complejos de ciclina quinasa como ciclina D/cdk4, ciclina D/cdk6, ciclina E/cdk2 y aumentando la proteína Rb. . desfosforilación, inhibiendo así que las células dañadas entren en la fase S desde G 1. Los niveles elevados de proteína P53 activada pueden reducir el umbral de apoptosis. La mutación del gen P53 elimina muchas reacciones dependientes de P53, aumenta la inestabilidad cromosómica y hace que las células tumorales entren en el ciclo celular con daño en el ADN. Se eliminan las células tumorales resistentes a los medicamentos, lo que crea condiciones propicias para la amplificación de genes, lo que facilita la biosíntesis de purinas y pirimidinas. -Los genes de enzimas específicas se amplifican, lo que resulta en resistencia a fármacos metabólicos como el metotrexato. Por otro lado, las líneas celulares tumorales con mutaciones en el gen P53 son menos sensibles a la apoptosis, lo que resulta en resistencia a los fármacos de quimioterapia. Se descubrió que la citotoxicidad del fármaco de quimioterapia 5-Fu aumentó después de la introducción del gen P53 exógeno de tipo salvaje en células tumorales con mutaciones del gen P53. Estos resultados indican que las mutaciones de wtP53 están asociadas con la resistencia de las células tumorales a los fármacos de quimioterapia [2]. Protooncogén 1.2Rb El producto del gen Rb es una proteína nuclear que funciona como un factor de acción trans. La proteína Rb puede formar un complejo con E2F, un regulador del crecimiento celular, para inhibir la expresión de genes de fase S como la ADN polimerasa, la timina sintasa y la dihidrofolato reductasa inducida por E2F, inhibiendo así la proliferación celular. La familia de las ciclinas D fosforila la proteína Rb, inhibe la formación de un complejo con E2F, aumenta la liberación de factores E2F libres y participa en la red de la proteína Rb para controlar el proceso de transición celular de la fase G1 a la fase S. Por lo tanto, cuando se muta el gen Rb o aumenta la expresión de la proteína ciclina D 1, se potencia la actividad del factor E2F, lo que aumenta la expresión de los genes de fase S inducida por E2F y reduce la sensibilidad de las células tumorales a la quimioterapia. medicamento metotrexato [3]. El gen Bcl2 de la familia de protooncogén 1.3Bcl2 se encontró en células de linfoma folicular humano cuando se translocaron los cromosomas 14 y 18. Sin embargo, la proteína Bcl2 en sí no promueve el ciclo celular ni causa la división celular. Se descubrió que Bcl2-2, como gen antiapoptótico, puede inhibir específicamente la apoptosis causada por una variedad de estímulos. Su mecanismo puede estar relacionado con la inhibición de la actividad de la proteína P53 de tipo salvaje, la inhibición de la apoptosis inducida por C myc y la inhibición de la apoptosis inducida por C myc. formando anomalías con la proteína bax. Los agregados inhiben su actividad. Se ha encontrado sobreexpresión de la proteína bcl-2 en tumores como el cáncer de próstata y el cáncer de colon humanos, y se ha descubierto que los adenocarcinomas que sobreexpresan bcl-2 son resistentes al fármaco de quimioterapia citarabina [4]. La familia del gen bcl-2 bcl-XL. También puede formar un complejo con la proteína Bax e inhibir su actividad inductora de apoptosis. 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