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En 2012, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado al científico británico John B. Gordon y. El científico japonés Dr. Shinya Yamanaka por su innovadora investigación en la reprogramación de células maduras en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que pueden diferenciarse en múltiples tipos de células.
Desde su descubrimiento en 2006, las iPSC han sido aclamadas como un descubrimiento revolucionario en la medicina regenerativa. Han pasado 12 años. ¿En qué etapa ha avanzado su investigación?
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Ensayo clínico preliminar de iPSC
En una operación quirúrgica realizada entre junio de 2065 y octubre de 2008, neurocirujanos de la Universidad de Kioto trasplantarán 2,4 millones de células al cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson. Estas células son células precursoras dopaminérgicas que se modifican en iPSC a partir de células de sangre periférica de donantes anónimos y luego se diferencian. Los investigadores esperan poder aumentar los niveles de dopamina y aliviar los síntomas de los pacientes.
La cirugía es el último intento de los médicos para probar si las iPSC pueden usarse para tratar enfermedades. En los últimos años, los científicos japoneses han puesto en marcha varios estudios clínicos para probar su eficacia en el tratamiento de enfermedades cardíacas y degeneración macular. Investigadores de otras partes del mundo están explorando cómo convertir estas células en tratamientos para una variedad de enfermedades, desde la endometriosis hasta las lesiones de la médula espinal. El lanzamiento de estos estudios clínicos brinda la esperanza de que este descubrimiento científico ganador del Premio Nobel eventualmente dé frutos y conduzca a tratamientos innovadores para los pacientes.
“Estoy emocionado de que estén tratando de llevar esta tecnología a la etapa clínica, porque el campo de iPSC necesita demostrar que estas células tienen el potencial de ser una terapia regenerativa”. dijo la Universidad de Illinois en Chicago. Sin embargo, el proceso de llevar esta tecnología a la práctica clínica también ha expuesto los desafíos que deben enfrentarse al desarrollar tratamientos.
Actualmente, sólo un pequeño número de pacientes han recibido tratamientos basados en iPSC. En 2014, a una mujer con degeneración macular se le trasplantaron células de retina derivadas de iPSC derivadas de sus propias células. Aunque su visión no mejoró significativamente con este tratamiento, "se confirmó la seguridad de las células diferenciadas con iPSC", escribió el Dr. Jun Takahashi de la Universidad de Kyoto. También es un biólogo de células madre que ayuda a las iPSC a diferenciarse en células precursoras dopaminérgicas para su implantación en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson. Su esposa, la Dra. Masayo Takahashi del Centro RIKEN de Biología del Desarrollo (Masayo Takahashi), produjo las células de la retina utilizadas en este ensayo clínico.
El año pasado, cinco pacientes utilizaron células retinianas diferenciadas con iPSC para tratar la misma enfermedad ocular. Estas células iPSC se obtienen de otros donantes. Uno de los pacientes tuvo una reacción grave pero no mortal al injerto, lo que obligó a los médicos a retirarlo.
Pronto comenzarán más ensayos clínicos. El próximo año, los cirujanos cardíacos planean trasplantar cardiomiocitos diferenciados por iPSC en los corazones de tres pacientes con enfermedades cardíacas, y el Dr. Takahashi planea tratar a seis pacientes con EP para 2022. Estos estudios se encuentran en las primeras etapas de ensayos clínicos. "Es demasiado pronto para emitir juicios sobre nuestros ensayos clínicos", afirmó el Dr. Takahashi.
Mientras algunos investigadores esperan los resultados de los ensayos clínicos para verificar si las iPSC tienen potencial para la terapia regenerativa, otros siguen adelante con la investigación preclínica y desarrollan más formas de usarlas para tratar enfermedades. Por ejemplo, la Dra. April Pyle, bióloga de células madre de UCLA, desarrolló recientemente un posible tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Esta es una enfermedad grave causada por mutaciones en el gen que codifica la distrofina. Ella y sus colegas utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9 para reparar genes mutados en iPSC humanas, luego las diferenciaron en células de músculo esquelético e inyectaron las células en los músculos de ratones con deficiencia de distrofina. "Podemos restaurar la expresión de distrofina en áreas localizadas del músculo", explica.
"Creo que este es el comienzo", dijo el Dr. Pyle. "Creo que eventualmente veremos los resultados de nuestros esfuerzos anteriores. Después de estos ensayos clínicos iniciales, habrá muchos ensayos clínicos de seguimiento".
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Superar el ingreso a la clínica Desafíos de la investigación.
Ahora, los investigadores han descubierto una manera de inducir a las iPSC a diferenciarse en la mayoría de los tipos de células conocidos. Sin embargo, permitir que estas células asuman las funciones de células maduras en nuevos entornos tisulares es otro problema que debe superarse. En el corazón, por ejemplo, los investigadores descubrieron que las nuevas células madre deben tener características electrofisiológicas consistentes con otras células. Los estudios de cardiomiocitos humanos diferenciados con iPSC en un entorno de cultivo celular han demostrado que la estimulación eléctrica de estas células hace que se encojan durante el desarrollo, lo que hace que las células maduren más rápido, lo que significa que pueden resistir mejor las demandas del cuerpo. cantidad adecuada de trabajo.
Cómo integrar nuevas células para que puedan sobrevivir en tejidos lesionados o enfermos es otra cuestión. "¿Necesita una matriz especial? ¿Es un hidrosol, un parche o un órgano? ¿Cómo sobreviven estas células a largo plazo?", preguntó el Dr. Rahman. "Este es un desafío que encontramos en todos los órganos". >
El Dr. Takahashi explicó que los investigadores han estado utilizando modelos de monos para evaluar la eficiencia del proceso de trasplante. El año pasado, su equipo demostró en un modelo de mono que las neuronas dopaminérgicas diferenciadas por iPSC humanas podrían integrarse de manera estable en el tejido cerebral existente, donde estas células podrían producir dopamina y, en última instancia, mejorar los síntomas similares a los de la EP.
Otro desafío en el trasplante de tejido que genera iPSC es el riesgo de que estas células puedan causar cáncer. Este riesgo siempre está presente porque estas células se diferencian de células con una capacidad proliferativa muy fuerte. Para prevenir este riesgo, el Dr. Takahashi y sus colegas examinaron cuidadosamente las células trasplantadas en busca de aquellas que no estaban diferenciadas y tenían más probabilidades de proliferar. Al mismo tiempo, implantarán las células en ratones para probar su potencial para desarrollar tumores.
Sin embargo, "no podemos descartar completamente la posibilidad de formación de tumores", afirmó el Dr. Tetsuo Maruyama, profesor de ginecología de la Universidad de Keio. Por ello, cree que estas cirugías deberían centrarse en órganos no esenciales, como los ojos o el útero. Recientemente, diferenció con éxito las células uterinas sanas de las iPSC y planea utilizar estas células para estudiar los mecanismos de la endometriosis y generar endometrio humano para uso clínico.
Otro tema en el que los investigadores suelen centrarse es la necesidad de fármacos inmunosupresores cuando los pacientes reciben iPSC generadas a partir de otros donantes. Por ejemplo, los pacientes con EP del Dr. Takahashi necesitan tomar medicamentos inmunosupresores durante hasta un año, lo que puede reducir su capacidad para combatir infecciones y cáncer. A pesar de este riesgo, muchos investigadores todavía optan por utilizar células madre alogénicas, principalmente porque esta estrategia puede ahorrar tiempo, costos y mano de obra al ampliar la producción.
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Ventajas de las iPSC “listas para usar”
El desarrollo de terapias iPSC “listas para usar” es muy atractivo tanto para el mundo académico e industria. Por ejemplo, la empresa australiana de biotecnología Cynata Therapeutics completó recientemente un estudio clínico de fase 1 utilizando células madre mesenquimales diferenciadas de iPSC para tratar la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La enfermedad ocurre después de un trasplante de médula ósea y las células inmunes del donante piensan que las células del receptor son extrañas y las atacan, lo que a menudo resulta en la muerte del paciente. Sin embargo, las células madre mesenquimales pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células diferentes e inhibir la proliferación y activación de las células T del donante, dijo el Dr. Kilian Kelly, vicepresidente de desarrollo de productos de Cynata.
En este ensayo clínico, 15 pacientes con EICH recibieron inyecciones intravenosas de células madre mesenquimales. Estos pacientes no responden al tratamiento con esteroides y tienen un mal pronóstico. Aunque es demasiado pronto para evaluar la eficacia, el Dr. Kelly dijo que estaba satisfecho de ver que la condición de 14 pacientes había mejorado significativamente, lo cual es una buena señal. Aún más convenientemente, el rechazo inmunológico no es un problema para las células madre mesenquimales porque no expresan los antígenos específicos que desencadenan el rechazo inmunológico. "Esto significa que podemos tratar a casi cualquier persona utilizando células derivadas de un único banco de iPSC", afirmó el Dr. Kelly.
Esta es una de las razones por las que muchas instituciones están desarrollando bancos de células iPS, que pueden utilizarse para desarrollar terapias regenerativas a gran escala. Por ejemplo, el gobierno japonés decidió invertir 250 millones de dólares en el desarrollo de reservas de iPSC para ayudar a la investigación biomédica.
Los voluntarios que donan estas células son examinados cuidadosamente para detectar diferentes tipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) comunes. De esta forma, estas células son inmunológicamente compatibles con la mayoría de la población. Es posible que los pacientes requieran sólo una inmunosupresión mínima durante el trasplante. Se trata de un compromiso entre el uso de células específicas del paciente y células obtenidas de donantes aleatorios.
En general, estas células son inmunocompatibles con el 70% de los japoneses. Puede que sea más difícil en países con antecedentes genéticos complejos como Estados Unidos, pero los investigadores ya están empezando a trabajar en esta dirección. Fujifilm Cellular Dynamics, con sede en Wisconsin, está intentando desarrollar un banco de iPSC que pueda igualar a la mayoría de los estadounidenses.
Mientras estos esfuerzos continúan, investigadores de todo el mundo todavía están trabajando en los detalles para llevar estas células a aplicaciones clínicas. "Cuanto más nos acercamos a las aplicaciones clínicas, más clara será nuestra comprensión de los desafíos que deben abordarse", afirmó el Dr. Rahman. "Creo que este es un proceso muy normal de descubrimiento científico".
Referencias:
[1] Cada vez se verifican más terapias con células iPS en ensayos clínicos. Consultado el 4 de diciembre de 2018,
[2]www.the-scientist.com/news-opinion/increasing-number-of-IPS-cell-therapies-in-clinical-trials-65150
Divulgación científica relacionada:
—Fin—
El teórico de las células madre dijo
—Divulgación científica, sentimientos, responsabilidad—