¿Cómo demostrar que una determinada proteína está relacionada con la aparición de un determinado tumor? Si se demuestra que una proteína interviene en la tumorigénesis, ¿cómo se deberían diseñar los fármacos? La resistencia de las células tumorales a los fármacos quimioterapéuticos es la principal razón del fracaso de la quimioterapia. Estudios in vivo e in vitro han encontrado que los mecanismos moleculares de la resistencia tumoral son complejos, incluyendo la mutación del gen diana, la amplificación del gen diana, y diferencias en la capacidad de reparación del daño del ADN, concentración reducida de fármacos que ingresan a las células tumorales, etc. Este artículo resume algunos de los mecanismos moleculares de la resistencia a los fármacos tumorales desde los aspectos de las anomalías moleculares inherentes a las células tumorales, como la expresión anormal de protooncogenes, la expresión anormal de genes reparadores de daños en el ADN y la expresión anormal de genes relacionados con la resistencia a múltiples fármacos. 1. Expresión anormal de protooncogenes. Muchos protooncogenes participan en la regulación de la proliferación celular y la apoptosis. Los cambios en estos genes provocan defectos en la regulación molecular, lo que conduce a una transformación maligna de las células y a un debilitamiento de las respuestas apoptóticas a los estímulos fisiológicos. inducir la apoptosis celular es un importante mecanismo de acción de los fármacos quimioterapéuticos. Por tanto, la expresión anormal de protooncogenes que inhiben la apoptosis está implicada en la resistencia a los fármacos de las células tumorales, incluyendo principalmente tres protooncogenes: P53, Rb y Bcl 2. 1.1Protooncogén P53 El gen P53 de tipo salvaje (wtP53) es un gen anticancerígeno y su producto es un factor de transcripción nuclear implicado en la estabilidad del gen. Cuando las células están dañadas, la expresión de la proteína wtP53 aumenta, induciendo la expresión del gen GADD45 relacionado con la reparación del ADN, mejorando así la capacidad de reparación del ADN de la célula y promoviendo la muerte de las células dañadas mediante la inducción de la apoptosis. En los últimos años, se ha creído que la proteína P53 también puede activar la expresión del gen P21 waf 1, inhibiendo así la actividad de los complejos de proteína quinasa del ciclo celular como la ciclina D/cdk4, la ciclina D/cdk6 y la ciclina E/cdk2, y aumentar la desfosforilación de la proteína Rb esto inhibe que las células dañadas entren en la fase S desde G1, y el aumento en el nivel de la proteína P53 activada reduce el umbral para que las células experimenten una respuesta apoptótica. Las mutaciones del gen P53 eliminan muchas reacciones dependientes de P53 y aumentan la inestabilidad cromosómica, lo que permite que las células tumorales entren en el ciclo celular en presencia de daño en el ADN, se eliminan las células tumorales resistentes a los medicamentos y se crean condiciones propicias para la amplificación del gen. genes específicos para las enzimas de biosíntesis de purinas y pirimidinas conducen a la resistencia a fármacos antimetabolitos como el metotrexato. Por otro lado, las líneas de células tumorales con mutaciones del gen P53 tienen una sensibilidad reducida a la apoptosis, lo que resulta en resistencia a los medicamentos de quimioterapia. Los estudios han encontrado que la introducción de genes P53 exógenos de tipo salvaje en células tumorales con mutación en P53 puede mejorar el efecto de destrucción celular de la quimioterapia. fármaco 5-Fu Estos resultados indican que la mutación wtP53 está implicada en la resistencia de las células tumorales a los fármacos de quimioterapia [2]. 1.2 Protooncogén Rb El producto del gen Rb es una proteína nuclear. Como factor de acción trans, la proteína Rb forma un complejo con el factor regulador del crecimiento celular E2F e inhibe la expresión de la ADN polimerasa, la timina sintasa y la dihidrogenasa. de genes de fase S, como la folato reductasa, inhibe la proliferación celular. La familia de ciclinas Cyclin D participa en el control de la red de proteínas Rb en ​​la transición de las células de la fase G1 a la fase S fosforilando la proteína Rb, inhibiendo la formación de un complejo entre la proteína Rb y E2F, y aumentando la liberación de factores E2F libres. . Por lo tanto, cuando se muta el gen Rb o aumenta la expresión de la proteína ciclina D 1, se potencia la actividad del factor E2F, aumentando así la expresión de los genes de fase S inducida por E2F, haciendo que las células tumorales sean menos sensibles a la quimioterapia. medicamento metotrexato [3]. 1.3 Familia del protooncogén Bcl2 El gen Bcl2 se descubrió en células de linfoma folicular humano cuando se translocaron los cromosomas 14 y 18. Sin embargo, la proteína Bcl2 por sí sola no puede promover el ciclo celular ni provocar la división celular. Los estudios han encontrado que Bcl2, como gen antiapoptótico, puede inhibir específicamente la apoptosis causada por diversos estímulos. Su mecanismo de acción puede estar relacionado con la inhibición de la actividad de la proteína P53 de tipo salvaje, la inhibición de la apoptosis inducida por C myc y la interacción con. proteína bax. La formación de heterodímeros inhibe su actividad.

Se ha encontrado sobreexpresión de la proteína Bcl2 en tumores como el cáncer de próstata y el cáncer de colon humanos, y se ha descubierto que los adenocarcinomas que sobreexpresan Bcl2 son resistentes a los medicamentos de quimioterapia como la citicolina [4]. forma complejo con la proteína Bax e inhibe su actividad inductora de apoptosis. En la cepa de leucemia P388, altamente resistente a los medicamentos, se encontró que el nivel de Bcl XL aumentaba significativamente y estaba relacionado con la resistencia a los medicamentos de las células tumorales [5]. 2. Capacidad anormal de reparación del daño del ADN. Muchos medicamentos de quimioterapia, como la mostaza nitrogenada y el cisplatino, logran el propósito de matar tumores dañando el ADN, como el entrecruzamiento entre las cadenas de ADN, cuando se mejora la capacidad de las células tumorales para reparar el daño del ADN. , tumores La resistencia a los fármacos de quimioterapia también aumenta. Recientemente, se ha descubierto una clase de fármacos de quimioterapia que pueden inhibir selectivamente la topoasa y provocar la rotura de la cadena de ADN. Diferentes inhibidores pueden estabilizar el ADN en diferentes sitios en forma de complejos valentes con la topoasa, generalmente la unión a la matriz nuclear del ADN. La región y el gen c myc activan la región de transcripción, provocando así roturas de la cadena de ADN y muerte celular. Cuando las topoenzimas de las células tumorales cambian, como una disminución en el nivel de transcripción y la actividad de la topoasa II o una mutación en la topoenzima I de las células tumorales, las células tumorales se vuelven resistentes a los inhibidores de la topoenzima del fármaco quimioterapéutico [6]. Por otro lado, los estudios han encontrado que la O metilguanina ADN metiltransferasa MGMT elimina la O 6 etanol guanina y reacciona con N1O6 etanol guanina para formar un complejo irreversible, inhibiendo así la formación de enlaces cruzados entre cadenas N 3C N 1G y convirtiendo la MGMT humana fue transfectada. en una línea celular que carece de esta enzima y se descubrió que los enlaces cruzados entre cadenas eran altamente sensibles al fármaco quimioterapéutico bencilclonamida CENU. Las líneas celulares que carecen de esta enzima mostraron una formación reducida de enlaces cruzados entre cadenas y fueron resistentes a las CENU. En los tumores cerebrales, los niveles bajos de expresión de MGMT se asocian con una transición en la eficacia terapéutica de la base de carzaprida [7, 8]. Se descubrió que la reparación in vitro de desajustes de ADN está relacionada con la proteína hMSH2 (homólogo 2 de Muts humano), GTBP (doble dímero de proteína de unión a G T) que reconoce los sitios de desajuste y la proteína hMLH1 (homólogo de Mutl humano) que se une al doble dímero. cosas) relacionadas. Además, la proteína de reconocimiento de daños DPR también se ha implicado en la resistencia al platino. Los DPR son un tipo de proteína que contiene el gen de migración HMG, que puede unirse selectivamente a los dímeros entre cadenas GG y AG del cisplatino, perdiendo así su función normal como factor de transcripción, afectando así la transcripción de genes específicos y provocando que las células tumorales respondan a platino. Los defectos en la actividad del gen IXR1 que codifica la proteína HMG en Saccharomyces cerevisiae confieren doble resistencia al cisplatino [10]. La proteína de reconocimiento de daño UV UVDRP se une de manera muy específica a la fotosíntesis 6,4 inducida por UV, y la actividad de expresión de esta proteína DPR aumenta en líneas celulares tumorales resistentes al cisplatino [11]. En los últimos años, se ha informado en la literatura que la expresión de la ADN polimerasa α y β en líneas celulares resistentes a la fenilalanina, la mostaza nitrogenada y el platino ha aumentado considerablemente. Después del tratamiento con cisplatino in vivo, las actividades de la ADN polimerasa α, β y la ADN ligasa de las células tumorales aumentan considerablemente [12], lo que permite que las células tumorales aún se repliquen a pesar del daño en la cadena de ADN y eliminen las cadenas durante la fase G2 de la célula. -Los enlaces cruzados y los dímeros entre cadenas de ADN inhiben la apoptosis inducida por P53, produciendo así resistencia al platino. Los estudios han encontrado que los niveles de expresión de los genes de reparación por escisión relacionados con el ácido nucleico P33 y P31 en los tejidos tumorales de pacientes con cáncer de ovario maligno que no responden a la quimioterapia con platino son mucho más altos que los de los pacientes que responden a la quimioterapia con platino. En un estudio de pacientes con leucemia, se encontró que la sobreexpresión de P33 se asociaba con la resistencia a la mostaza nitrogenada [13]. Por lo tanto, el aumento de la actividad de las enzimas relacionadas con la reparación del ADN es una razón importante por la que los tumores se vuelven resistentes a los fármacos de quimioterapia. La detección de inhibidores selectivos relacionados con la reparación del ADN puede mejorar la eficacia de la quimioterapia. 3 Expresión anormal de genes relacionados con la resistencia a múltiples fármacos La resistencia cruzada de las células tumorales a múltiples fármacos de quimioterapia es una razón importante para el fracaso de la quimioterapia tumoral.