La relación entre reprogramación y tumores
Los cambios epigenéticos en la reprogramación están estrechamente relacionados con la aparición y progresión de tumores. En cierto sentido, la aparición de tumores también es un tipo de reprogramación con características de desdiferenciación, que implican aspectos de la epigenética.
La metilación del ADN y las metiltransferasas relacionadas con la tumorigénesis son las áreas más estudiadas en la investigación epigenética, entre las cuales Dnmt ly Dnmt 3 b están presentes en muchas células y tejidos tumorales. Todos están sobreexpresados y desempeñan un papel importante en. la aparición y desarrollo de tumores. Los estudios han demostrado que la proliferación de células tumorales y la formación de tumores pueden inhibirse significativamente al inhibir la expresión de Dnmtl o Dnmt3b. La metilación del ADN juega un papel importante en diferentes procesos celulares, incluida la expresión genética, el silenciamiento de transposones y la defensa de secuencias virales. La metilación anormal del ADN está estrechamente relacionada con muchos tumores humanos. La metilación aberrante del ADN y el silenciamiento asociado de genes supresores de tumores están presentes en muchos tipos de tumores malignos, incluido el melanoma maligno LIH. Los estudios han señalado que la regulación negativa del gen Dmnt3a puede inhibir significativamente el crecimiento y la metástasis del melanoma maligno, pero no afectará el crecimiento de las células normales. Los mecanismos más probables para esta inhibición de la tumorigénesis incluyen la reactivación de genes MHc, quimiocinas y respuestas inmunes tumorales mediadas por células T.
En términos de modificación de histonas y tumorigénesis, la modificación postraduccional de las proteínas de la cromatina es la principal forma de cambios epigenéticos. La acetilación, metilación, fosforilación y ubiquitinación son las principales modificaciones de las histonas. Las modificaciones de las histonas desempeñan múltiples funciones, incluida la transcripción de genes, la reparación del ADN, la recombinación y la replicación del ADN. Mucha evidencia ha implicado la acetilación de histonas y los complejos proteicos (HAT) en las modificaciones de la cromatina en tumores malignos humanos. Se ha confirmado que los HAT están relacionados con la translocación cromosómica y el comportamiento biológico de las células se puede cambiar cambiando la actividad de los HAT en histonas especiales. En algunas leucemias se han encontrado translocaciones de los genes p300 y CBP en cromosomas especiales. Además, se ha descubierto que muchas proteínas HAT están involucradas en la translocación de genes en la leucemia, lo que enfatiza la importancia de un control estricto de las HAT y la acetilación de histonas para mantener las propiedades celulares normales. También se han identificado mutaciones en los genes p300 y CBP en el cribado de tumores humanos. Las histonas desacetilasas (HDAC) son enzimas que eliminan los grupos acetilo de las colas de las histonas y participan en el equilibrio dinámico de la acetilación de las histonas. Se cree que las anomalías en este proceso son relevantes para los tumores humanos, y múltiples genes supresores de tumores (como RB, APC y p53) pueden requerir HDAC para ejercer sus funciones.
En términos de silenciamiento de genes relacionados con el ARN, este tipo de cambio epigenético implica moléculas de ARN. Y juega un papel importante en el mantenimiento del estado aparente de varias divisiones celulares. Cada vez hay más pruebas que muestran que las anomalías de los miARN están relacionadas con muchos aspectos de la tumorigénesis y la progresión. El miARN es un pequeño ARN no codificante que es un pequeño fragmento de ARN cortado de un precursor de ARN más largo. El miARN juega un papel importante en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Muchos miARN son susceptibles a la pérdida de amplificación porque están ubicados en "sitios vulnerables" del genoma que son propensos a mutar. Los estudios han demostrado que la pérdida epigenética de control del nivel de metilación de los genes de miARN en las células tumorales cambiará la red reguladora desencadenada por los miARN, produciendo así un fenotipo maligno. Mediante el análisis de metilación de genes de miARN, se descubrió que entre 34 y 84 de los genes de miARN en el cáncer de mama primario (incluidos mir-9, mir-124a3, mir-148a, etc.) están altamente metilados. La regulación negativa general de la familia Let-7 de genes de miARN está asociada con el cáncer de pulmón, por lo que se puede considerar que esta familia de genes tiene una función supresora de tumores. Sin embargo, un análisis detallado de los patrones de metilación y expresión del gen Let-7a3 mostró que en diferentes cánceres de pulmón, este miARN especial suele estar hipometilado y altamente expresado, y se encontró que su sobreexpresión en la glándula pulmonar A549 está asociada con propiedades tumorigénicas en las células cancerosas.
Estudios recientes han demostrado que los perfiles genéticos de miARN difieren significativamente entre tumores y tejidos normales, así como entre diferentes tumores. El mapa de miARN revela distintos patrones que pueden clasificar los tumores según el linaje de desarrollo y el estado de diferenciación, y los miARN pueden servir como herramientas útiles para el diagnóstico y tratamiento de tumores.