Información sobre medicamentos de Yimei:

Nombre del producto: EMEND?

Nombre común: Aprepitant Capsules

Nombre en inglés: Aprepitant Capsules

Pinyin chino Aruipitan Jiaonang

Ingrediente principal Aprepitant

Especificaciones (1) 80 mg; (2) 125 mg

Forma farmacéutica cápsula oral

Envase Envase en placa de plástico de aluminio.

Almacenamiento en embalaje original a temperatura inferior a 30°C. .

Válido por 48 meses

Número de certificado de registro de medicamento de importación

80 mg: H20130543

125 mg: H20130544

80 mg y 125 mg: H20130545

Fabricante

Nombre de la empresa: Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

Dirección: 54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142 , Australia

Nombre del fabricante: Merck Sharp & Dohme Corp.

Dirección: 770 Sumneytown Pike, West Point, Pennsylvania 19486, EE. UU.

Nombre de la fábrica de embalaje: Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

Dirección: 54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia

Ingredientes

Este producto El ingrediente principal es aprepitant

Nombre químico: 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-(4-fluorofenilo) -4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Fórmula estructural química:

Fórmula molecular: C23H21F7N4O3

Peso molecular: 534,43

Características

Este producto es una cápsula dura, el contenido es un pellet blanquecino.

80 mg: Cápsula dura opaca de color blanco, impresa con las palabras “461” y “80 mg”.

125 mg: Cápsula dura opaca, cuerpo de cápsula blanca y tapa de cápsula rosa, impresas con las palabras “462” y “125 mg”. La forma de dosificación de este producto es cápsula oral.

En un régimen de tratamiento combinado con aprepitant cápsulas, un glucocorticoide y un antagonista 5-HT3, se administró aprepitant durante 3 días. Lea atentamente las instrucciones de su antagonista 5-HT3 antes de comenzar el tratamiento. La dosis recomendada de este producto es de 125 mg por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia (día 1) y 80 mg por vía oral una vez al día por la mañana los días 2 y 3.

En un estudio clínico realizado en China, se utilizó el siguiente régimen de tratamiento para prevenir las náuseas y los vómitos causados ​​por la quimioterapia antineoplásica altamente emetógena: Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 A Repitant* 125 mg VO 80 mg VO 80 mg VO No Dexametasona** 6 mg VO 3,75 mg VO 3,75 mg VO 3,75 mg VO Granisetrón 3 mg IV Ninguno Ninguno *Antes del día 1 de quimioterapia Tome aprepitant por vía oral durante 1 hora y por la mañana los días 2 y 3.

**Tome dexametasona 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2-4. La dosis se determinará en función de las interacciones medicamentosas. Administre granisetrón 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1.

Información general

Consulte "Interacciones medicamentosas" para obtener información adicional sobre el uso de este producto en combinación con corticosteroides.

Para los antieméticos utilizados en combinación, consulte sus instrucciones.

Este producto se puede tomar con o sin alimentos.

Los pacientes de diferentes edades, géneros, razas e índices de masa corporal (IMC) no necesitan ajustar la dosis del fármaco.

Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina lt; 30ml/min) y pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis no necesitan ajustar la dosis de este producto.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación de clasificación de Child-Pugh de 5 a 9 puntos) no necesitan ajustar la dosis de este producto. Actualmente no existen datos de investigaciones clínicas sobre el uso de este producto en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de clasificación de Child-Pugh gt; 9 puntos). Está contraindicado para personas alérgicas a cualquiera de los ingredientes de este producto.

Este producto no debe usarse simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol y cisaprida. Aprepitant puede causar una inhibición dependiente de la dosis de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), que puede aumentar la concentración plasmática de estos medicamentos y puede causar reacciones adversas graves o potencialmente mortales (consulte "Interacción con otros medicamentos"). Este producto es un inhibidor de CYP3A4 dosis dependiente y debe usarse con precaución en pacientes con medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4; algunos medicamentos de quimioterapia son metabolizados por CYP3A4 (consulte Interacciones farmacológicas). La inhibición moderada de CYP3A4 mediante el tratamiento con 125 mg/80 mg de aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos administrados concomitantemente (ver Interacciones farmacológicas).

Cuando este producto se utiliza simultáneamente con warfarina, el índice internacional normalizado (INR) del tiempo de protrombina se puede reducir significativamente. Los pacientes que requieren tratamiento a largo plazo con warfarina deben controlar de cerca su INR durante dos semanas después de comenzar el régimen de dosificación de 3 días de este producto en cada ciclo de quimioterapia, especialmente en los días 7 a 10 (consulte el efecto "Interacciones farmacológicas").

Durante el periodo de toma de este producto y dentro de los 28 días posteriores a su toma, la eficacia de los anticonceptivos hormonales sexuales puede verse reducida. Por lo tanto, se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo o un método anticonceptivo de rescate durante el tratamiento con este producto y durante 1 mes después de la última dosis de este producto (consulte Interacciones medicamentosas).

Uso en mujeres embarazadas y lactantes

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Aprepitant debe usarse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales para la madre y el feto superan los riesgos potenciales.

Aprepitant puede excretarse en la leche de ratas. Se desconoce si este producto se excreta en la leche materna humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a los posibles efectos adversos de este producto en los lactantes, la decisión de suspender la lactancia o el tratamiento farmacológico debe basarse en la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de este producto en niños.

Uso geriátrico

En estudios clínicos, la seguridad y eficacia de este producto en pacientes de edad avanzada (~65 años) fueron comparables a las de pacientes más jóvenes (lt; 65 años). Por tanto, no es necesario ajustar la dosis de este producto en pacientes de edad avanzada. Aprepitant es un sustrato, un inhibidor leve a moderado (dependiente de la dosis) y un inductor de CYP3A4. Aprepitant también es un inductor de CYP2C9.

Los datos de interacción entre medicamentos proceden de estudios extranjeros. En un estudio clínico nacional se observaron niveles de exposición más altos a aprepitant en pacientes chinos. Se deben controlar cuidadosamente las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.

El impacto de aprepitant en la farmacocinética de otros fármacos

Como inhibidor moderado (125 mg/80 mg) de CYP3A4, aprepitant puede aumentar el metabolismo a través de las concentraciones plasmáticas de CYP3A4 de fármacos orales. Aprepitant (125 mg/80 mg) también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos intravenosos metabolizados por CYP3A4, pero en menor medida que los fármacos orales.

Este producto no debe usarse en combinación con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición dependiente de la dosis de CYP3A4 por parte de aprepitant puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmente mortales (consulte Contraindicaciones).

Los estudios han demostrado que aprepitant puede inducir el metabolismo de la S(-)warfarina y la tolbutamida, que se metabolizan por CYP2C9. El uso concomitante de este producto con estos medicamentos y otros medicamentos que se sabe que se metabolizan por CYP2C9, como la fenitoína, puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.

No existe interacción entre este producto y medicamentos que son sustratos del transportador de glicoproteína P. Esto se debe a que en estudios clínicos de interacción farmacológica no se demostró interacción entre este producto y la digoxina.

Antagonistas 5-HT3: En estudios clínicos de interacción farmacológica, aprepitant fue eficaz contra ondansetrón, granisetrón o hidroxidolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón). Los efectos farmacocinéticos no son clínicamente significativos.

Glucocorticoides:

Dexametasona: aprepitant 125 mg combinado con dexametasona oral 20 mg el día 1 y aprepitant 80 mg diarios los días 2 al 5 Tratamiento combinado con 8 mg de dexametasona oral al día resultó en un aumento de 2,2 veces en el AUC del sustrato de CYP3A4, dexametasona, en los días 1 y 5. Por lo tanto, si se usa concomitantemente con aprepitant (régimen de 125 mg/80 mg), la dosis oral habitual de dexametasona debe reducirse en aproximadamente un 50 % para que la exposición a dexametasona sea similar a la que se obtiene sin aprepitant. En estudios clínicos de aprepitant para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, la dosis diaria de dexametasona se redujo en aproximadamente un 50 % (consulte Posología y administración).

Metilprednisolona: aprepitant oral 125 mg el día 1 y 80 mg diarios los días 2 a 3 pueden hacer que el sustrato CYP3A4 metilprednisolona. El AUC el día 3 aumente 1,3 veces y 2,5 veces respectivamente. de metilprednisolona fue de 125 mg por vía intravenosa el día 1 y 40 mg por vía oral los días 2 y 3. Por lo tanto, la dosis habitual de infusión intravenosa de metilprednisolona debe reducirse en aproximadamente un 25 % y la dosis habitual de metilprednisolona oral debe reducirse en aproximadamente un 50 % cuando se utiliza concomitantemente con aprepitant (el régimen de 125 mg/80 mg sería similar a la dosis sin metilprednisolona). aprepitante.

Fármacos de quimioterapia: En estudios clínicos, aprepitant (terapia de 125 mg/80 mg) se utilizó en combinación con los siguientes fármacos de quimioterapia que se metabolizan primaria o parcialmente a través del CYP3A4: etopósido, vinorelbina, docetaxel y paclitaxel, dosis No se requieren ajustes para estos medicamentos en función de posibles interacciones entre medicamentos.

En estudios clínicos nacionales, el número de pacientes que reciben los sustratos de CYP3A4 vinblastina y vincristina es pequeño, por lo que hay información limitada sobre las interacciones con estos fármacos. En vista de los niveles más altos de exposición a aprepitant observados en pacientes chinos en estudios clínicos nacionales, se debe prestar especial atención al seguimiento de la seguridad de los pacientes que reciben vinblastina y vincristina u otros fármacos de quimioterapia metabolizados por CYP3A4.

Docetaxel: En un estudio farmacocinético separado, aprepitant (régimen de 125 mg/80 mg) no afectó la farmacocinética de docetaxel.

Vinorelbina: En un estudio farmacocinético separado, aprepitant (régimen de 125 mg/80 mg) no afectó la farmacocinética de vinorelbina.

Warfarina: En sujetos sanos que recibieron tratamiento estable con warfarina a largo plazo, se administró aprepitant 125 mg por vía oral como dosis única el día 1 y diariamente los días 2 y 3. 80 mg. Aunque aprepitant no tuvo ningún efecto sobre el AUC plasmática de R( ) o S(-)warfarina medida el día 3, dentro de los 5 días posteriores al final del tratamiento con aprepitant, S(-)warfarina (CYP2C9 inferior) La concentración mínima de la sustancia) disminuye en 34, mientras que el tiempo de protrombina (reportado como índice normalizado internacional, o INR) disminuye en 14.

Por lo tanto, en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, se debe controlar estrechamente el tiempo de protrombina (INR) durante 2 semanas después del ciclo de 3 días de aprepitant en cada ciclo de quimioterapia, especialmente dentro de 7 a 10 días.

Tolbutamida: 125 mg de aprepitant por vía oral el día 1, 80 mg por vía oral al día los días 2 y 3, y antes de los 3 días de tratamiento con aprepitant y los días 4 y 3. Después de una dosis única oral de 500 mg tolbutamida en los días 8 y 15, el AUC de tolbutamida (sustrato de CYP2C9) disminuyó en 23, 28 y 15 en los días 4, 8 y 15, respectivamente.

Anticonceptivos orales: la coadministración de una cápsula de 100 mg de aprepitant una vez al día durante 14 días con un anticonceptivo oral que contiene 35 ug de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona puede reducir el AUC del etinilestradiol en 43, el AUC de la noretindrona fue reducido en 8.

En otro estudio, se administraron anticonceptivos orales que contenían etinilestradiol y noretindrona por vía oral una vez al día los días 1 a 21, y se administraron 125 mg de aprepitant por vía oral los días 8 y 9. Aprepitant oral 80 mg al día los días 10 y 10, ondansetrón 32 mg en infusión intravenosa y una dosis oral única de dexametasona 12 mg el día 8, y dexametasona oral 8 mg al día los días 9, 10 y 11. En este estudio, el AUC del etinilestradiol disminuyó en 19 el día 10, y la concentración mínima de etinilestradiol disminuyó en 64 en los días 9 a 21. Aunque aprepitant no tuvo efecto sobre el AUC de noretindrona el día 10, las concentraciones mínimas de noretindrona disminuyeron en un 60% entre los días 9 a 21.

La eficacia de los anticonceptivos hormonales disminuye durante el tratamiento con aprepitant y durante los 28 días posteriores al tratamiento. Se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo o de respaldo durante el tratamiento con aprepitant y durante 1 mes después de la última dosis de aprepitant.

Midazolam: aprepitant 125 mg por vía oral el día 1, 80 mg por vía oral al día los días 2 a 5, y midazolam 2 mg por vía oral como dosis única los días 1 y 5 Finalmente, aprepitant aumentó el AUC de los sensibles Midazolam, sustrato de CYP3A4, 2,3 veces el día 1 y 3,3 veces el día 5. Cuando se usa aprepitant (125 mg/80 mg) concomitantemente con estos medicamentos, se debe considerar un aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

En otro estudio de midazolam, infusión intravenosa, se administraron 125 mg de aprepitant por vía oral el día 1 y 80 mg de aprepitant por vía oral diariamente los días 2 y 3. Se administraron 2 mg de midazolam como infusión intravenosa antes de la Ciclo de 3 días de tratamiento con aprepitant y los días 4, 8 y 15 de tratamiento con aprepitant. En comparación con el período de tratamiento con aprepitant en los días 1 a 3, este producto aumentó el AUC del midazolam en 25 el día 4 y disminuyó el AUC del midazolam en 19 el día 8. Estos efectos no son clínicamente importantes. El AUC de midazolam el día 15 fue similar al observado al inicio.

También se ha completado un estudio con midazolam y aprepitant administrados por vía intravenosa. Administre midazolam 2 mg en infusión intravenosa 1 hora después de una dosis oral única de 125 mg de aprepitant. El AUC plasmática del midazolam aumentó 1,5 veces. Este efecto no tiene importancia clínica importante. No se dispone de información específica sobre la sobredosis con este producto. Aprepitant generalmente es bien tolerado en sujetos sanos en dosis orales únicas de hasta 600 mg. En general, los pacientes incluidos en estudios no CINV toleraron bien 375 mg de aprepitant una vez al día durante un máximo de 42 días. En 33 pacientes con cáncer, aprepitant fue generalmente bien tolerado como una dosis oral única de 375 mg el día 1 y 250 mg por vía oral una vez al día los días 2 a 5.

Un paciente que recibió 1440 mg de aprepitant desarrolló síntomas de somnolencia y dolor de cabeza.

Si se produce una sobredosis, se debe suspender el tratamiento con este producto y se deben implementar cuidados generales de apoyo y seguimiento. Debido a que aprepitant tiene actividad antiemética, las medidas farmacológicas para inducir el vómito pueden no ser efectivas contra aprepitant.

Aprepitant no se elimina mediante hemodiálisis.

Efectos farmacológicos

Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad del receptor humano de la neuroquinina 1 (NK1) de la sustancia P. Otros fármacos existentes para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) y las náuseas y los vómitos posoperatorios (NVPO) tienen baja afinidad por sus objetivos, el receptor 3 de 5-hidroxitriptamina (5-HT3), los receptores de dopamina y los receptores de glucocorticoides o ninguna afinidad. .

Los estudios preclínicos han demostrado que los antagonistas del receptor NK1 pueden inhibir los vómitos causados ​​por fármacos de quimioterapia citotóxicos como el cisplatino. Los estudios preclínicos y de imágenes por emisión de positrones (PET) en humanos de aprepitant han demostrado que aprepitant puede atravesar la barrera hematoencefálica y ocupar los receptores NK1 en el cerebro. Aprepitant inhibe los vómitos de fase aguda y retardada inducidos por cisplatino y mejora la actividad antiemética del antagonista del receptor 5-HT3 ondansetrón y el glucocorticoide dexametasona contra los vómitos inducidos por cisplatino.

Estudios toxicológicos

En una prueba de toxicidad de dosis repetidas en ratas a las que se les administró aprepitant por vía oral durante 6 meses consecutivos, la dosis alcanzó la dosis máxima factible de 1000 mg/kg, dos veces al día (en exposición sistémica). niveles similares o inferiores a los de dosis adultas en ratas hembras y machos, respectivamente), lo que produce un aumento del peso del hígado con hipertrofia hepatocelular, un aumento del peso de la tiroides con hipertrofia y/o hiperplasia de las células foliculares de la tiroides y de las células pituitarias. Formación de vacío. Este resultado es un resultado específico de la especie de la inducción de la enzima CYP hepática en ratas, y estos cambios patológicos también se pueden observar en ratas que reciben otros inductores de la enzima CYP hepática que son estructural y farmacológicamente diferentes del aprepitant.

En un estudio de toxicidad de dosis repetidas en perros a los que se les administró aprepitant por vía oral durante 9 meses consecutivos, a una dosis de ?5 mg/kg dos veces al día (los niveles de exposición sistémica fueron mayores o iguales a los niveles de exposición sistémica de la dosis en adultos 13 veces), la toxicidad se manifestó como un ligero aumento en la actividad de la fosfatasa alcalina sérica y una disminución en la relación albúmina/globulina a una dosis de ?25 mg/kg dos veces al día (el nivel de exposición sistémica fue 31 veces el nivel de exposición sistémica de la dosis para adultos; veces), se observaron reducciones significativas en el aumento de peso, la degeneración testicular y la atrofia de la próstata con una dosis de 500 mg/kg dos veces al día (nivel de exposición sistémica 70 veces el nivel de exposición sistémica de la dosis para adultos), se observó una ligera reducción en el peso del hígado; aumento pero sin correlación histológica. No se observó toxicidad en perros a los que se les administró 32 mg/kg de aprepitant al día durante 1 año (nivel de exposición sistémica 6 veces el nivel de exposición sistémica de la dosis para adultos).

Genotoxicidad: prueba de Ames con aprepitant, prueba de mutación del gen de células linfoblastoides humanas (TK6), prueba de fragmentación de ADN de células de hígado de rata, prueba de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino (CHO) y prueba de micronúcleos de ratones. Los resultados fueron negativos.

Toxicidad reproductiva: La dosis máxima factible de aprepitant es 1000 mg/kg, dos veces al día. No tiene ningún efecto sobre la fertilidad o el comportamiento reproductivo de ratas macho y hembra. La exposición de ratas macho a esta dosis es menor. que La exposición de ratas hembra a la dosis recomendada para humanos equivale a 1,6 veces la de los humanos.

A ratas y conejas preñadas se les administró aprepitant por vía oral en dosis de hasta 1000 mg/kg dos veces al día y 25 mg/kg al día (exposiciones equivalentes al 10% de la exposición humana recomendada, respectivamente). 1,4 veces), no se observaron daños fetales; con estas dosis, aprepitant fue transportado a la placenta de ratas y conejos. En ratas y conejos, las concentraciones de aprepitant en plasma fetal son aproximadamente 27 y 56 veces las concentraciones de aprepitant en plasma materno.

A ratas lactantes se les administró aprepitant 1000 mg/kg dos veces al día y se observaron concentraciones más altas de aprepitant en la leche. A esta dosis, la concentración media del fármaco en la leche es 90 veces la concentración media del fármaco en plasma.

Carcinogenicidad: Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas SD y ratones CD-1. La dosis para ratas es de 0,05 a 1000 mg/kg, dos veces al día. La exposición a la dosis más alta es aproximadamente de 0,7 a 1,6 veces la exposición a la dosis humana recomendada de 125 mg/día. La incidencia de adenoma de células foliculares de tiroides y carcinoma de células foliculares de tiroides aumentó en ratas macho con dosis de 5 a 1000 mg/kg dos veces al día.

La incidencia de adenoma hepatocelular y adenoma de células foliculares tiroideas aumentó en ratas hembra con dosis de 5 a 1000 mg/kg dos veces al día y de 125 a 1000 mg/kg dos veces al día.

La dosis para ratones es de 2,5 a 2000 mg/kg/día, y la exposición a la dosis más alta es aproximadamente de 2,8 a 3,6 veces la exposición a la dosis humana recomendada. Se observaron dermatofibrosarcomas en ratones machos con dosis de 125 a 500 mg/kg. Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta promedio de aprepitant es de aproximadamente 60 a 65, y aprepitant alcanza la concentración plasmática máxima media (Cmax) en aproximadamente 4 horas (Tmax). Tomar cápsulas de aprepitant con un desayuno estándar no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad de aprepitant.

La farmacocinética de aprepitant no es lineal en todo el rango de dosis clínica. En adultos jóvenes sanos, el aumento del AUC0-? fue mayor que el aumento de la dosis después de una dosis oral posprandial única de 80 mg a 125 mg.

Después de tomar una dosis oral única de 125 mg de aprepitant el día 1 y 80 mg por vía oral una vez al día los días 2 y 3, el AUC0-24 h los días 1 y 3 fue de aproximadamente 19,5 μg·h, respectivamente. /mL y 20,1 μg·h/mL. La Cmax en los días 1 y 3 fue de 1,5 μg/ml y 1,4 mcg/ml, respectivamente, y se alcanzó en aproximadamente 4 horas (Tmax).

Sujetos jóvenes chinos sanos recibieron una dosis oral única de 125 mg de aprepitant (día 1) o un régimen de tratamiento con aprepitant de 3 días (incluida una dosis oral única de 125 mg los días 1 y 2- (80 mg de dosis oral como dosis única durante 3 días), la mediana del Tmax de aprepitant es de aproximadamente 5 horas después de la administración, y el AUC0-24 h en los días 1 y 3 es de aproximadamente 48 μg·hr/ml y 67,1 μg·hr/ml, respectivamente . En los días 1 y 3, los valores de Cmax alcanzados aproximadamente a las 4 horas (Tmax) fueron de 3,3 μg/mL y 4,3 μg/mL, respectivamente.

Distribución

La tasa de unión de aprepitant a las proteínas plasmáticas es superior al 95%. En los seres humanos, la media geométrica del volumen de distribución aparente (Vdss) en estado estacionario es aproximadamente 66 L.

Aprepitant atraviesa la placenta de rata y la barrera hematoencefálica en ratas y hurones. Los estudios PET en humanos sugieren que aprepitant puede atravesar la barrera hematoencefálica (consulte Farmacología y toxicología, Mecanismo de acción).

Metabolismo

Aprepitant se metaboliza ampliamente. En adultos jóvenes sanos, aprepitant representó aproximadamente el 24 % del radiomarcador plasmático dentro de las 72 horas posteriores a una dosis oral única de 300 mg [14C]-aprepitant, lo que indica la presencia de cantidades significativas de metabolitos en el plasma. Se han encontrado siete metabolitos de aprepitant en el plasma humano y sólo son débilmente activos. El metabolismo de aprepitant se produce principalmente mediante oxidación del anillo de morfolina y las cadenas laterales. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos sugieren que aprepitant se metaboliza principalmente por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP1A2 y CYP2C19, pero no tiene ningún efecto metabólico sobre él por CYP2D6, CYP2C9 o CYP2E1.

Eliminación

El aprepitant se elimina principalmente a través del metabolismo; el aprepitant no se excreta por los riñones. Tras una única administración oral de 300 mg de [14C]-aprepitant, se recuperaron 5 y 86 radiomarcadores en orina y heces, respectivamente.

El aclaramiento plasmático aparente de aprepitant es de aproximadamente 60 a 84 ml/min. La vida media terminal aparente es de aproximadamente 9 a 13 horas.

Características del paciente

Sexo

Después de una dosis oral única de aprepitant, el AUC0-24 h y la Cmax de aprepitant en mujeres son más altos que en hombres Alto 9 y 17 respectivamente. La vida media de aprepitant en mujeres es aproximadamente un 25% más corta que en hombres, mientras que el Tmax es similar en hombres y mujeres. Estas diferencias no son clínicamente significativas. No se requiere ajuste de dosis según el sexo.

Ancianos

Los adultos mayores (~65 años) toman 125 mg de aprepitant por vía oral como dosis única el día 1 y 80 mg de aprepitant una vez al día los días 2 a 5. Finalmente , el AUC0-24 h de aprepitant en los días 1 y 5 fue 21 y 36 mayor que el de los adultos jóvenes, respectivamente; la Cmax de aprepitant en los días 1 y 5 fue 10 y 24 mayor que el de los adultos jóvenes, respectivamente. Estas diferencias no son clínicamente significativas. En pacientes de edad avanzada no es necesario ajustar la dosis.

Niños

La farmacocinética de este producto no ha sido evaluada en pacientes menores de 18 años.

Etnia

Después de una única administración oral de este producto, el AUC0-24 h de los hispanos es aproximadamente 27 y 31 mayor que el de los caucásicos y los negros. La Cmax de los hispanos es 19 y 29 más alta que la de los caucásicos y los negros. Después de una única administración oral de este producto, el AUC0-24 h y la Cmax de los asiáticos fueron 74 y 47 más altos, respectivamente, que los de los caucásicos. Los niveles de exposición a los medicamentos AUC0-24 h y Cmax de los chinos son más altos que los de los sujetos no chinos. Estas diferencias no tienen importancia clínica importante. Se están realizando más estudios de comparación de costos de los medicamentos. Actualmente no se recomiendan ajustes de dosis de este producto según la raza.

Índice de masa corporal (IMC)

El índice de masa corporal no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de aprepitant.

Insuficiencia hepática

Este producto es bien tolerado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6), aprepitant se administra como una dosis oral única de 125 mg el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 y 3. El AUC0-24 h los días 1 y 3 fueron 11 y 36 menores, respectivamente, que en sujetos sanos que recibieron la misma terapia. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el AUC0-24 h de aprepitant en los días 1 y 3 fue 10 y 18 horas mayor, respectivamente, que en sujetos sanos que recibieron el mismo tratamiento. Estas diferencias en el AUC de 0 a 24 horas no son clínicamente significativas, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada;

No se dispone de datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl inferior a 30 ml/min) y pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, se puede administrar una dosis oral única de Se administraron 240 mg de Aprepitant.

En pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC0-? y la Cmax de todo el aprepitant (unido a proteínas y no unido) en el cuerpo disminuyeron en 21 y 32, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. En pacientes con enfermedad renal terminal que reciben hemodiálisis, el AUC0-? y la Cmax de todo el aprepitant in vivo disminuyeron en 42 y 32, respectivamente. Dado que la unión a proteínas de aprepitant sólo se reduce moderadamente en pacientes con enfermedad renal, el AUC de los fármacos no unidos a proteínas farmacológicamente activos en pacientes con insuficiencia renal no se ve significativamente afectado en comparación con sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 o 48 horas después de la administración no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de aprepitant; se recuperó menos del 0,2 de la dosis en el dializado.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que reciben hemodiálisis.