El mecanismo de acción del ceftobiprol
El ceftobiprol es un bactericida durante el período reproductivo. Su mecanismo de acción es similar al de otros fármacos antibacterianos β-lactámicos. Al unirse a las proteínas transportadoras de penicilina (PBP) bacterianas, interfiere con la síntesis de la pared celular e inhibe. crecimiento celular y, en última instancia, conduce a la muerte de las células bacterianas. La actividad antibacteriana de este producto contra cocos Gram positivos resistentes a los antimicrobianos β-lactámicos se atribuye a su sitio objetivo para todos los antimicrobianos β-lactámicos, es decir, las PBP de las cepas sensibles y no susceptibles a los β-lactámicos. La función tiene un efecto inhibidor casi equivalente. Además, la proteína de unión a penicilina 2a (PBP2a) producida por MRSA se encuentra en un surco estrecho en la superficie de la célula bacteriana. La gran cadena lateral hidrófoba de pirrolidona metileno en la posición 3 de cefepip facilita el cambio de conformación de PBP2a para formar un acilo estable. grupo enzimático. Las PBP de neumococos (como PBP2x) suelen ser sensibles a los fármacos antibacterianos β-lactámicos, pero una vez que mutan, se convierten en cepas resistentes a la penicilina (como el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, PRSP), y la cefepima puede unirse rápidamente a las mutaciones. PBP2a para formar un complejo inhibidor estable, mostrando así una fuerte actividad contra PRSP. Esto es algo que otras cefalosporinas que no tienen esta estructura no pueden lograr, y es también la razón por la que tiene una fuerte actividad antibacteriana contra los cocos Gram positivos resistentes a los medicamentos.
1.2 Actividad antibacteriana in vitro
1.2.1 Actividad antibacteriana frente a bacterias Gram-positivas Múltiples estudios sobre la eficacia antibacteriana de este producto frente a bacterias Gram-positivas han confirmado que es eficaz contra bacterias sensibles. El medicamento tiene una fuerte actividad antibacteriana contra las bacterias resistentes a los medicamentos. Cefepippro tiene una fuerte actividad antibacteriana contra Staphylococcus spp., con una concentración inhibitoria mínima (CIM90) de 90 cepas de 4 μg·mL-1 o menos para la mayoría de las cepas, excepto para Staphylococcus aureus hemolítico, que tiene una CIM90 de 8 μg·mL- 1 . A partir de los valores MIC50/MIC90, se puede observar que la capacidad anti-Staphylococcus aureus de este producto es equivalente a la vancomicina, teicoplanina y linezolid. Además, este producto es eficaz contra MRSA, VISA y VRSA adquiridos. Los experimentos con animales han demostrado que para los animales infectados con MRSA, la tasa de mortalidad de este producto o de la vancomicina es del 50%, mientras que para los animales infectados con VISA, la tasa de mortalidad con vancomicina es del 67%, mientras que este producto es solo del 8%.
Este producto es eficaz contra la mayoría de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, a los macrólidos y a las fluoroquinolonas. Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium sensibles a la ampicilina también tienen una alta actividad antimicrobiana. La actividad antibacteriana de este producto contra Enterococcus faecium es única entre las cefalosporinas, lo que se atribuye a la alta afinidad de este producto por las PBP de esta bacteria, la actividad contra Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina es muy alta, pero no es efectiva contra la vancomicina; - Enterococcus faecalis resistente La actividad contra Enterococcus faecium resistente a micina no es alta, carece de afinidad por la PBP5 expresada por Enterococcus resistente a ampicilina y por lo tanto es inactiva contra este tipo de bacterias.
1.2.2 Actividad antibacteriana contra bacterias Gram-negativas La actividad antibacteriana de este producto contra bacterias Gram-negativas varía mucho entre las diferentes especies bacterianas. Por ejemplo, las CIM para Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis negativas para β-lactamasa de espectro extendido (BLEE) son muy bajas. Es eficaz contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Neisseria spp. Las MIC50 y MIC90 contra otras bacterias gramnegativas son similares al imipenem, pero la eficacia no es tan buena como la ciprofloxacina. En particular, el efecto sobre bacterias Gram negativas no fermentadoras como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter, Escherichia coli ESBL-positiva y Klebsiella pneumoniae no es evidente.
1.2.3 Actividad antibacteriana contra bacterias anaeróbicas La actividad antibacteriana de este producto contra bacterias anaeróbicas es similar a la de ceftriaxona, ceftazidima y cefepima, pero tiene un efecto ligeramente menor sobre Bacteroides fragilis y otros Bacteroidetes spp. , pero no es activo contra Bacteroides fragilis resistente a cefoxitina. Tiene buenos efectos sobre Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus anaeróbico, Clostridium, Porphyromonas no glicolíticas y la mayoría de las especies de Porphyromonas. La CMI contra Clostridium perfringens y Clostridium difficile es menor que la de otras cefalosporinas, pero la actividad antibacteriana contra Fusobacterium, Prevotella y Veillonella es menor que la de cefepima.
1.3 Estabilidad y resistencia a los medicamentos
Existen diferentes opiniones sobre su estabilidad frente a las β-lactamasas.
Hebeisen et al. creen que ceftobiprom es similar a muchas cefalosporinas de tercera generación. Es insensible a múltiples β-lactamasas in vitro y tiene una tasa de hidrólisis muy baja. Su buena actividad antibacteriana contra Escherichia coli es altamente estable contra β de clase A. -lactamasa producida por Escherichia coli; su estabilidad frente a la β-lactamasa de clase C determina su resistencia a Citrobacter freundii y Enterobacter cloacae resistentes a cefotaxima que tienen fuertes efectos antibacterianos. Sin embargo, no es estable frente a determinadas BLEE (como TEM1, TEM2, etc.) y es más débil que la cefepima, por lo que no puede utilizarse como fármaco terapéutico para las bacterias productoras de BLEE. Ali et al. creen que también será hidrolizado por la mayoría de las BLEE y MBL. En resumen, la cefepima no se utiliza para el tratamiento de bacterias productoras de BLEE.
Después de múltiples estudios de pases, no se observó ningún desarrollo adicional de resistencia al ceftobiprol en MRSA o PRSP; ceftobiprom es relativamente estable frente a β-lactamasas de clase C y muestra una débil tendencia a la inducción o selección de mutantes desreprimidos estables entre cepas. produciendo tales enzimas.
1.4 Características farmacocinéticas
La cefepima tiene poca solubilidad en agua y no se puede disolver completamente en condiciones de pH fisiológico. La empresa suiza Basilea y Johnson & Johnson desarrollaron conjuntamente un precursor soluble en agua. ceftobiprol medocaril (BAL-57881) puede descomponerse rápidamente en plasma para formar ceftobiprol, diacetilo y dióxido de carbono. Este proceso de conversión está mediado por la esterasa A plasmática.
Con una única dosis intravenosa, cefepima se puede distribuir rápidamente en los tejidos. Las concentraciones son más altas en el riñón (proporción tejido/plasma = 1,3), seguidas de la pulpa dental, el hígado, la piel y los pulmones. En el epitelio de la mucosa, la concentración de cefepima aumenta a un ritmo comparable a la dosis del fármaco, y la concentración del fármaco en el líquido que recubre las células epiteliales es mayor que la del tejido pulmonar. Los estudios experimentales en animales han descubierto que es cefepip, y no sus metabolitos, el que desempeña un papel antibacteriano. En un modelo de osteomielitis en conejos causada por MRSA, la concentración de cefepima excedió la CIM de MRSA tanto en la matriz ósea como en la médula ósea.
La concentración del fármaco en plasma alcanza el máximo 30 minutos después de la inyección de este producto, y la vida media de eliminación es de unas 3 horas. 750 mg cada 12 h es una dosis adecuada de 7 a 9 horas después de la administración, la concentración plasmática de este producto es aún mayor que la CIM de MRSA. Este producto rara vez se metaboliza en el hígado y se excreta principalmente en la orina. Se elimina entre el 82 y el 88% del tiempo después de la administración según la dosis. El principal método de eliminación es mediante filtración glomerular. la orina sólo representa el 10% de la inyección. La cantidad es 0,7~2,2.
1.5 Reacciones adversas
La cefepima es bien tolerada, registrándose sólo reacciones adversas leves o moderadas. La reacción adversa más común en voluntarios sanos fue disgeusia, que ocurrió principalmente durante la infusión. Puede ser causada por el diacetilo producido durante la rápida conversión del profármaco cefepima en cefepima (el diacetilo tiene sabor a caramelo). Las reacciones adversas más comunes después de la interrupción son vómitos y náuseas. Durante la infusión de dosis múltiples de 750 mg de este producto, 3 casos experimentaron reacciones adversas como dolor de cabeza y aumento leve a moderado de la alanina aminotransferasa (ALT). No se informaron anomalías en el ECG, como reacciones alérgicas o colon fusiforme. La posibilidad de inflamación es muy baja (lt; 1). Está prohibido para personas alérgicas a los antibióticos β-lactámicos o sensibles a las cefalosporinas.
1.6 Investigación clínica
Actualmente, se han utilizado modelos de infección animal (incluidos modelos de neumonía, endocarditis y osteomielitis) para realizar estudios de eficacia in vivo de este fármaco. Los estudios clínicos en humanos se limitan a estudios de infecciones complicadas de la piel y de la piel y los tejidos blandos (cSSSI), neumonía adquirida en la comunidad (CAP) y neumonía adquirida en el hospital (HAP).
El ensayo clínico de fase II de ceftobiprom es un ensayo abierto, multicéntrico y no controlado con el objetivo de determinar la eficacia clínica y la seguridad de este producto en cSSSI.
El primer ensayo clínico de fase III se llevó a cabo en noviembre de 2004 y se centró principalmente en su eficacia en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por Staphylococcus aureus resistente a los medicamentos.
El segundo ensayo clínico de fase III (estudio de la eficacia de los cSSSI) se diferencia del primer ensayo clínico de fase III en que incluye infecciones del pie diabético causadas por bacterias gramnegativas y compara este producto con vancomicina y ceftazidima.
El estudio clínico de neumonía adquirida en la comunidad (CAP) es un estudio aleatorizado y doble ciego que compara este producto con linezolid y ceftriaxona.
Para comprender el efecto de este producto en la neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía por ventilador, se realizó un ensayo controlado aleatorio, doble ciego y multicéntrico para comparar este producto con linezolid y ceftazidima.
En resumen, ya sea para el tratamiento de SSSI o para el tratamiento de NAC y HAP, los ensayos clínicos de ceftobiprol han logrado el criterio de valoración principal de no inferioridad y la incidencia de reacciones adversas es equivalente a la del grupo de control.
1.7 Aplicación clínica
La inyección de ceftobiprol aplicada por la empresa suiza Basilea fue aprobada para su comercialización en Canadá y Suiza en 2008 (los nombres comerciales son Zeftera y Zevtera, respectivamente). Trata las cSSSI, incluidas las diabéticas. Infecciones en los pies. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprueba: SSSI causadas por bacterias Gram positivas, 500 mg por vía intravenosa cada 12 horas (infusión de 1 hora), de 7 a 14 días, infecciones del pie diabético causadas por bacterias Gram negativas, etc., por vía intravenosa; infundir cada 8 horas 500 mg (infusión de 2 h), de 7 a 14 días. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe reducirse adecuadamente. Debido a su actividad antibacteriana de amplio espectro, incluido MRSA, es el fármaco de elección para el tratamiento de un solo uso de la neumonía asociada a la atención sanitaria (HCAP).