Proceso de producción de fármacos de molécula pequeña

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Los medicamentos de molécula pequeña se producen mediante síntesis química de drogas. Los ingredientes de un fármaco de molécula pequeña generalmente se pueden dividir en dos partes: la primera parte es el ingrediente farmacéutico activo (API), que se encarga de regular la enfermedad, los demás ingredientes se denominan colectivamente excipientes (excipientes), que se utilizan para regular la enfermedad; Para que el fármaco tenga un mejor proceso metabólico en el cuerpo o para que el API tenga mejores propiedades físicas y químicas para facilitar su producción en productos farmacéuticos. Desde esta perspectiva, podemos pensar en el proceso de elaboración del fármaco como la primera etapa de la síntesis del API y la segunda etapa de la mezcla del API con los excipientes. En este artículo, solo hablamos de cómo mezclar API con excipientes y convertirlos en tabletas. Primero describiremos las tres estrategias de proceso principales y luego describiremos los conceptos de fabricación por lotes y fabricación continua. Tres métodos principales para fabricar tabletas

1. Compresión directa: después de que el ingeniero farmacéutico haya producido el API y haya determinado los excipientes necesarios, debe mezclar los dos uniformemente y mezclarlos con la mezcla en polvo. Si la mezcla en polvo tiene uniformidad, fluidez, compresibilidad y otras características apropiadas, la mezcla en polvo se puede prensar directamente con una prensa de tabletas para hacer tabletas.

2. Granulación húmeda: En la mayoría de los casos, las características de la mezcla en polvo no son las adecuadas para la presión directa. Por ejemplo: cuando el tamaño de partícula del API y otros excipientes son diferentes hasta cierto punto, el API y los excipientes se separarán (segregarán) durante el proceso de mezcla, lo que hará que el API no pueda distribuirse uniformemente en la mezcla en polvo, y cada tableta Habría diferentes concentraciones de API y sería imposible que el producto pasara la inspección de las agencias reguladoras. Para mejorar la uniformidad, fluidez y compresibilidad de la mezcla de polvo, se ha utilizado ampliamente la granulación húmeda. El proceso consiste en combinar polvos de diferentes componentes con un aglutinante para formar partículas agregadas, mejorando así las características de la mezcla de polvo final. Tomando el ejemplo anterior como ejemplo, el grado de separación de un API que originalmente produce segregación mejorará después de la granulación húmeda.

3. Granulación en seco: La granulación en seco también se puede utilizar para mejorar las propiedades de la mezcla en polvo. La diferencia entre la granulación seca y la granulación húmeda es que la granulación seca utiliza fuerza mecánica para comprimir el API y los excipientes en fragmentos, y luego muele estos pequeños fragmentos en partículas de tamaño apropiado para facilitar la formación de tabletas. Los tres métodos anteriores se pueden ajustar según diferentes propósitos.

Por ejemplo: al fabricar medicamentos de alta potencia (refiriéndose a una tableta que solo requiere una pequeña cantidad de API para tener suficiente efecto terapéutico), dado que el API utilizado es relativamente menor que los excipientes, para evitar la segregación o aglomeración, se produce una situación. Puede optar por mezclar primero el API con un determinado excipiente mediante granulación húmeda y luego mezclar el producto de manera uniforme con el resto de los excipientes o incluso realizar nuevamente la granulación y luego comprimirlo. Finalmente, una vez producidas las tabletas, se puede utilizar un recubrimiento para mejorar el color, el olor, el sabor, la velocidad de disolución y otras características de las tabletas. Fabricación por lotes y fabricación continua

En el lenguaje de la ingeniería, cada paso del proceso de fabricación de medicamentos se denomina operaciones unitarias de medicamentos, comenzando desde la primera etapa de síntesis química API (síntesis), cristalización (cristalización) y purificación. y molienda hasta Desde API y mezcla de excipientes, granulación y recubrimiento de tabletas, todas estas son operaciones unitarias diferentes. La forma tradicional de fabricar tabletas es realizar cada operación unitaria en lotes. El llamado lote significa que los productos de cada operación unitaria se fabrican lote por lote. La definición es que las materias primas se colocan primero en la máquina. la operación se inicia sólo después de terminar el material, y los productos se recogen sólo después de terminar la operación de la unidad.

Cuando observamos todo el proceso de fabricación farmacéutica, el proceso por lotes consiste en enviar los productos producidos por las operaciones unitarias ascendentes a las operaciones unitarias descendentes en lotes y continuar con estos pasos. hasta que se produzcan los comprimidos (Figura 1 (1)). Por el contrario, el proceso continuo, que se ha desarrollado rápidamente en los últimos años, significa que las materias primas se pueden reponer continuamente y los productos se pueden recolectar continuamente durante las operaciones unitarias. Por lo tanto, cada operación unitaria estará conectada para formar un sistema continuo (Figura 1 (3)). Por supuesto, el concepto de proceso continuo sólo puede aplicarse a la segunda etapa de la fabricación de medicamentos (Figura 1 (2)).

Figura 1. Diagrama esquemático de proceso discontinuo y proceso continuo. (1). Proceso por lotes tradicional; (2). Proceso continuo híbrido; (3). Fuente de la imagen: Fernando J. Muzzio, Fabricación Continua [Material de la conferencia]. Departamento de Ingeniería Química y Bioquímica, Universidad de Rutgers, Nueva Jersey, EE. UU. ¿Por qué se ha vuelto popular la fabricación continua?

Los procesos por lotes y los procesos continuos tienen cada uno diferentes ventajas y desventajas, y se pueden encontrar fácilmente varias comparaciones en la literatura. Hay varias razones por las que la fabricación continua se ha desarrollado rápidamente en los últimos años:

1. Gracias al desarrollo de la tecnología de análisis de procesos, los ingenieros farmacéuticos pueden operar gradualmente en unidades. Esta herramienta, que monitorea las operaciones del proceso durante el proceso. , es clave para el desarrollo de procesos continuos. Además, la calidad de los productos y procesos se monitorea constantemente durante la operación del proceso, por lo que todas las materias primas, productos intermedios y productos finales serán monitoreados de este modo en línea (on-line) y en tiempo real (real time). ) El modelo de control de calidad será más confiable que el modelo de control de calidad de punto final utilizado en procesos por lotes, porque el modelo de control de calidad de punto final introducirá muchas variables y fuentes de error, como el muestreo. Esta diferencia fundamental hace que se prefieran los procesos continuos.

2. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) fomenta el desarrollo de procesos continuos, prediciendo que en los próximos 25 años los procesos de fabricación de medicamentos serán menos contaminantes, más maleables y más eficientes.

3. Estados Unidos *** ha invertido muchos recursos en el desarrollo de procesos de fabricación continua de medicamentos. Este año, ha incluido los procesos de fabricación continua como una de las cinco altas tecnologías a priorizar para el desarrollo. Referencia: Oficina del Programa Nacional de Manufactura Avanzada. Actualmente, la FDA ha aprobado dos medicamentos de proceso continuo, el primero es Orkambi de Vertex Pharmaceuticals y el segundo es Prezista de Janssen (una subsidiaria de Johnson & Johnson). Actualmente, empresas farmacéuticas como Pfizer, GSK, Johnson & Johnson, Vertex, Novartis, Abbvie, Eli Lilly y BMS, así como empresas CMO como Patheon y Hovione, también están desarrollando tecnología de procesos continuos. En el futuro habrá cada vez más tecnologías de procesos continuos para la producción de fármacos de moléculas pequeñas.

Cabe mencionar que no sólo unidades industriales y gubernamentales, sino también unidades académicas como Rutgers, Purdue, NJIT, Universidad de Puerto Rico y MIT también están involucradas en el desarrollo de procesos continuos. Por ejemplo, Janssen está trabajando con Rutgers para desarrollar el proceso continuo de Prezista; el MIT y Novartis han creado un centro para desarrollar conjuntamente tecnología de proceso continuo. Un sistema de este tipo es un buen modelo para que los estudiantes tengan la oportunidad de aprender sobre las tecnologías, ideas y tendencias utilizadas por la industria y las agencias gubernamentales. Los viejos métodos farmacéuticos gradualmente ya no se ajustan a la demanda del mercado. El concepto de proceso continuo será la tendencia en la industria farmacéutica y en muchas grandes compañías farmacéuticas, incluidas Pfizer, GSK, Vertex, Novartis, Abbvie, Lilly y. BMS, han invertido recursos en él. Esta tecnología se puede ver, y esta tecnología también puede hacer que el proceso farmacéutico sea más económico y promover la mejora industrial, lo cual es bastante interesante.

Referencias: 1. Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Material de la conferencia]. Departamento de Ingeniería Química y Bioquímica, Universidad de Rutgers, Nueva Jersey, EE. UU.

Este artículo se reproduce con permiso de: El equipo de medios más profesional en el campo de los genes. GENEONLINE