Desarrollo secundario de la industria CDMO en la era del ácido nucleico: observación de la industria

?Las grandes empresas CDMO existentes se están apresurando a escindir sus negocios y establecer subsidiarias para centrarse en terapias genéticas y celulares y negocios de productos de ácido nucleico. Capital también apoya activamente a las empresas CDMO para que se expandan a nuevas áreas de negocio.

Desde el año pasado, han nacido y obtenido oportunidades de financiación varias empresas CDMO emergentes relacionadas con la tecnología de ácidos nucleicos.

?Las empresas CDMO continúan optimizando sus capacidades CMC para mejorar su competitividad en la industria.

La investigación y el desarrollo nacionales de fármacos de ácido nucleico están en auge. Según información pública, hay más de 100 productos en proceso de investigación nacional de fármacos de ácido nucleico, que cubren una amplia gama de tipos, incluidos pequeños fármacos de ácido nucleico, vacunas de ARNm, edición de genes CRISPER, ARN circular, etc. Los productos aún se encuentran en las primeras etapas de investigación y desarrollo y han sido aprobados para uso clínico. Sólo se han estudiado unas 10 variedades.

En el futuro, inevitablemente más proyectos avanzarán a la etapa clínica, y CMC es un obstáculo importante en este proceso. ¿Cómo lo superarán?

Las CDMO de ácido nucleico están en auge.

Generalmente, hay tres formas de resolver los problemas de CMC: construir su propia base de producción, cooperar con grandes empresas y confiar la producción de CDMO. En el extranjero, algunas empresas farmacéuticas de ácidos nucleicos han probado estas tres opciones: BioNtech busca cooperar con Pfizer; Moderna opta por producir algunos de sus propios productos y también coopera con Lonza y Aldevo para producir sus propios productos. Moderna optó por producir parte de sus propios productos y también cooperó con empresas CDMO como Lonza y Aldevron; Merck gastó 780 millones de dólares para adquirir la empresa CDMO Exelead, acelerando el trazado de la pista de ARNm.

No importa qué elección se haga, el propósito es cruzar el "valle de la muerte" desde la investigación y el desarrollo de medicamentos hasta la comercialización, lo que requiere que las empresas mejoren la tasa de éxito de los resultados de la investigación científica, aumenten las ventajas competitivas en la pista y acelerar la investigación y el desarrollo de productos. Sopesar el proceso desde múltiples perspectivas para encontrar la solución óptima.

En la actualidad, la mayoría de los desarrolladores nacionales de fármacos de ácido nucleico son pequeñas empresas de biotecnología de reciente creación, y las empresas farmacéuticas maduras aún no han puesto un pie en este campo. En este caso, la respuesta sobre cómo producir mejores medicamentos puede ser diferente a la del extranjero.

Mirando hacia atrás en la historia, los participantes en la primera ola de emprendimiento biofarmacéutico de China hace 10 años tomaron decisiones similares. En ese momento, la base de la industria farmacéutica nacional era aún más débil. Finalmente, algunas empresas establecieron sus propias bases de producción. Al mismo tiempo, un grupo de empresas CDMO creció rápidamente y asumieron las tareas de desarrollo de CMC y producción de productos de una gran cantidad de productos innovadores. También se lanzó e implementó gradualmente el sistema MAH nacional. En ese tiempo.

Esta etapa se considera la primavera del desarrollo empresarial de CDMO. Varias empresas CDMO que cotizan en acciones A y acciones de Hong Kong, como Kailash, WuXi AppTec, Pharmaron, Kingsly, Proton, etc., han experimentado un rápido crecimiento en el negocio nacional en los últimos 10 años. La empresa fue ocupando gradualmente una parte importante del mercado CDMO.

Sin embargo, con el aumento de la investigación y el desarrollo de fármacos de ácido nucleico, la estructura del mercado de CDMO también ha experimentado muchos cambios nuevos recientemente.

En primer lugar, en marzo de este año, una nueva empresa CDMO, Heyuan Biotech, ingresó a la Junta de Innovación Científica y Tecnológica y su negocio principal son los servicios de tecnología de terapia celular y genética. La empresa se fundó en 2013 y sufrió pérdidas importantes hasta 2019. Cuando llegó la tormenta en 2020, los ingresos por servicios CDMO de la empresa se dispararon y su rendimiento rápidamente pasó de pérdidas a ganancias. En 2021, la empresa siguió obteniendo beneficios, logrando unos ingresos de 250 millones de yuanes y un beneficio neto de 50 millones de yuanes.

Al mismo tiempo, las grandes empresas CDMO existentes se apresuran a escindir sus negocios y establecer filiales, centrándose en terapias genéticas y celulares y en negocios de productos de ácidos nucleicos. Por ejemplo, Caledon Biotech, una empresa derivada de Caledon Biotech, Bio Biotech, una filial recientemente establecida de Kingsley, y Porton Biotech, una empresa derivada de Porton Pharmaceuticals, se están centrando en esta dirección comercial.

Capital también apoya activamente a las empresas CDMO para expandirse a nuevas áreas de negocio.

Anteriormente, Gaotai Capital había reducido su participación en acciones de Kaleidoscope en el mercado secundario. Sin embargo, en marzo de este año, Gaotai Capital anunció que se uniría a su filial para aumentar su capital hasta el 2,68% del total. capital de GenScript Pangbo Biotech en Kaleidoscope Biotech y fijó el precio de 275 millones de yuanes. Además, Porton Biotech completó una ronda de financiación de 400 millones de yuanes el año pasado y recibió inyecciones de capital conjuntas de muchas instituciones conocidas como SDIC Investment y Qualcomm. Empresas. La compañía también completó una financiación Serie A de 400 millones de RMB el año pasado, financiada conjuntamente por varias instituciones conocidas como China Investment Corporation y Gaochao Venture Capital.

Desde el año pasado, han nacido y obtenido oportunidades de financiación varias empresas CDMO relacionadas con la tecnología de ácidos nucleicos. En abril de este año, Kangtu Bio anunció la finalización de decenas de millones de yuanes en financiación Serie A. Esta es otra nueva ronda de financiación para la empresa después de completar la ronda ángel de financiación en la segunda mitad de 2021. Guandong Biotech se estableció en Suzhou Bio-Nano Park en junio de 2021. Su objetivo es proporcionar servicios CDMO para toda la cadena industrial de tecnología de ácidos nucleicos con plataformas de plásmidos y ARNm como sus principales ventajas.

Otra empresa CDMO que también se acaba de establecer en 2021, Orly Biotechnology, también anunció en mayo de este año que había completado decenas de millones de yuanes en financiación de la ronda Pre-A. sobre la prestación de servicios integrales de CDMO.

A juzgar por las acciones anteriores, las CDMO han percibido las nuevas oportunidades de desarrollo que brindan los medicamentos de ácido nucleico y están listas para tomar medidas. Las empresas de investigación y desarrollo también están dispuestas a cooperar con las CDMO. Algunas empresas líderes y productos clave en el campo de los medicamentos de ácido nucleico han unido fuerzas con las CDMO para promover el proceso de comercialización de productos.

RabbitBio es la empresa que desarrolla pequeños fármacos de ácido nucleico y que más aprobaciones de investigación clínica ha obtenido en China, y sus productos han avanzado a la fase clínica de Fase III. El año pasado, Ruibo Biotech y Caledon planearon conjuntamente construir una base de producción comercial para API de ácidos nucleicos pequeños a nivel de kilogramos en Tianjin. Además, GenScript Biotech también ha cooperado con Abbott Biologics y Watson Biotech en la aplicación BLA y la producción comercial del proyecto de vacuna de ARNm ABO-028M, que actualmente es la vacuna de ARNm COVID-19 de más rápido crecimiento en China. Además, Porton Biotech y Kaikai Biotech han alcanzado una cooperación estratégica en la investigación, el desarrollo y la producción de medicamentos de ARNm.

Kaitai Biologics, que se fundó el año pasado, también dijo que actualmente hay múltiples proyectos de cooperación en progreso. "La velocidad de desarrollo de la compañía después de su creación ha superado con creces las expectativas. Los proyectos que actualmente está negociando Kaitai Biotech involucran vacunas de ADN, vacunas de ARNm, terapia celular, edición de genes, terapia genética de vectores virales y otras direcciones". dijo el Dr. Ren Keyun, director general de Kaitai Biologics.

Los medicamentos con ácido nucleico no pueden evitar las GMP

Un análisis cuidadoso de las razones clave del crecimiento comercial de CDMO en el campo de los ácidos nucleicos no puede separarse de los requisitos de GMP para el registro y la aplicación de medicamentos.

Cualquier medicamento debe completar la investigación clínica y la solicitud de registro antes de ser lanzado al mercado. Durante este período, las autoridades reguladoras exigirán control de calidad y consistencia del producto, y los medicamentos con ácido nucleico no son una excepción.

"El estado y la calidad del plásmido afectarán la eficiencia de la transfección del plásmido en las células, afectando así el efecto terapéutico de los fármacos de ácido nucleico. A veces, algunos efectos tóxicos y secundarios adicionales durante el tratamiento también están relacionados con un plásmido deficiente. calidad." Por lo tanto, Ren Keyun mencionó que las regulaciones tienen requisitos estrictos para la producción de plásmidos utilizados para preparar productos terapéuticos.

"La concentración de plásmido, la concentración de enzima linealizadora de plásmido, el tiempo de cultivo, la temperatura, etc. deben controlarse estrictamente durante la producción. Al mismo tiempo, se proporciona información detallada y los pasos para construir y preparar plásmidos plantilla de transcripción, identificación y confirmación. También se deben proporcionar métodos. Además, existen algunos requisitos detallados en las regulaciones, como el uso de medios de cultivo que contengan fuentes animales y la ausencia de antibióticos. En resumen, además de garantizar la estabilidad entre lotes, los productos. producido también debe ser de alta pureza y buena calidad. Alta uniformidad.

Obviamente, los requisitos de GMP son muy diferentes de los del laboratorio, por lo que el personal de I+D es propenso a algunas desviaciones en su comprensión de la calidad del producto.

2020 En 2017, la FDA emitió una guía de CMC para terapias avanzadas, con el objetivo de regular los problemas de CMC de los medicamentos de terapia celular y genética. Como resultado, 14 medicamentos se retrasaron en el mercado debido a problemas de CMC ese año. , lo que provocó que los inversores perdieran más de 6.000 millones de dólares estadounidenses.

El análisis de EP Vantage de todas las cartas de respuesta completa (CRL) públicas de la FDA entre 2017 y mayo de 2018 también encontró que muchas de estas CRL apuntaban a problemas de calidad de producción, y las investigaciones muestran que las empresas farmacéuticas más pequeñas tienen más probabilidades de recibir CRL. En China, las autoridades reguladoras han rechazado sumariamente solicitudes de investigación clínica para algunos productos de terapia celular y génica debido a problemas con la CMC.

"Ya sea que se trate de una aplicación IND o NDA, la velocidad es muy importante, pero el proceso del producto y el control de calidad requieren un largo período de acumulación. Especialmente para algunos productos especiales, como medicamentos de ácido nucleico con secuencias largas, cómo hacer coincidir vectores para este tipo de secuencia y seleccionar cepas que puedan expresarse de manera estable requiere la experiencia práctica correspondiente "Basándose en la experiencia pasada en investigación y desarrollo de fármacos de ácido nucleico, Ren Keyun cree que es difícil para las empresas innovadoras completar dicho desarrollo de procesos y. optimización en poco tiempo.

Además, también mencionó que una vez determinado el proceso piloto, se deben considerar más a fondo los requisitos del proceso para el piloto y la ampliación. "Las empresas CDMO tienen una amplia experiencia en esta área y pueden impulsar rápidamente sus productos a IND. Al mismo tiempo, pueden ayudar a que los productos avancen sin problemas hasta la última etapa clínica e incluso proporcionar servicios integrales para la posterior producción comercial". >

Los expertos de la industria señalaron que muchos productos reconocidos como terapias innovadoras recibirán la atención de la FDA sobre CMC cuando soliciten la NDA. La razón puede ser que la investigación y el desarrollo de productos se aceleran y las empresas relevantes carecen de tiempo suficiente para mejorar la investigación de CMC. Esto también incita a las empresas de I+D a prepararse con antelación.

Persiguiendo la innovación tecnológica de CMC

Las CDMO también están optimizando sus capacidades de CMC para mejorar su competitividad en la industria.

Kingsley Biotech está ampliando rápidamente su capacidad de producción. En diciembre del año pasado, se puso en funcionamiento oficialmente el taller de producción de GMP comercial de plásmidos de la empresa, que cubre un área de 6.400 metros cuadrados. En enero de este año, se colocó la primera piedra para un nuevo taller de GMP comercial de virus de plásmidos que cubre un área de. ​34.000 metros cuadrados Según informes, el taller cumplirá con los requisitos cGMP de FDA, EMA y NMPA para diseño y construcción.

El desarrollo del dispositivo de Kaplan Bio ha logrado un proceso de lisis continua de plásmidos industrialmente escalable. Al optimizar parámetros clave como la relación de dilución, la relación de lisis, el tiempo de lisis y el tiempo de neutralización, se puede aumentar la eficiencia de lisis del proceso de lisis continua. estabilizado por encima del 90 %, el ADN huésped (HCD) se puede controlar a un nivel del 0,5 % después de la purificación bruta. En términos de síntesis de ARNm, Kaiteng ha establecido una plataforma de proceso de ARNm fácil de amplificar con una alta tasa de limitación, que puede reducir eficazmente las impurezas inmunogénicas no específicas, como el ARN bicatenario, al tiempo que mejora la integridad del ARNm y reduce significativamente los costos de material. a 1/5 antes de la optimización. Además, Kaplan también está trabajando arduamente para superar las barreras de las patentes de la tecnología de entrega de LNP y explorar y desarrollar gradualmente procesos de producción para productos de próxima generación, como el ARN circular.

Sin embargo, las CDMO en el campo de los medicamentos de ácido nucleico todavía se encuentran en un estado de competencia y las empresas aún no han formado una reputación técnica estable en la industria en el futuro, ya que la industria continúa desarrollándose. , sus características pueden emerger gradualmente.

La aparición de dos casos establecerá aún más su estatus en la industria: por un lado, después de que el producto haya completado con éxito las aplicaciones de investigación clínica internacional, los fundadores de las empresas nacionales de investigación y desarrollo de fármacos de ácido nucleico tienen una serie de cortes internacionales. -tecnologías de punta y la declaración global debe considerarse como una estrategia clave para la investigación y el desarrollo de productos. Por otro lado, para respaldar con éxito los productos para completar la investigación de la Fase III e incluso la producción comercial, la investigación de la Fase III tendrá requisitos crecientes de GMP; Consistencia del proceso, estabilidad y control de calidad en las etapas posteriores. Cuanto más estricto sea, mayor será la prueba de la tecnología CDMO.

Cabe decir que las empresas CDMO nacionales de medicamentos de ácido nucleico todavía están en el camino hacia la autoverificación.

Edición total 1636