Nuevo método de edición puede corregir 89 ADN patógenos "Xiao Ke" Paper Express |
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"Naturaleza"
● Un nuevo método de edición puede corregir 89 ADN que causan enfermedades
El grupo de David R. Liu de la Universidad de Harvard en Estados Unidos informó sobre un genoma métodos de edición que no crean roturas de doble cadena de ADN y no requieren ADN de donante. El 21 de octubre de 2019, "Nature" publicó en línea un artículo relacionado.
Los investigadores describen un enfoque llamado edición primaria, un método de edición del genoma versátil y preciso que utiliza Cas9 catalíticamente comprometido fusionado con una enzima transcriptasa inversa diseñada para convertir nueva información genética en Escriba directamente en un sitio de ADN designado y programe con un ARN guía de edición maestro, los cuales especifican el sitio de destino y codifican la edición deseada.
Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluidas inserciones y eliminaciones dirigidas y los 12 tipos de mutaciones puntuales, sin necesidad de roturas de doble cadena ni plantillas de ADN de donantes.
Los investigadores aplicaron importantes funciones de edición en células humanas para corregir eficazmente la principal causa genética de la anemia falciforme y la enfermedad de Tay-Sachs, y utilizaron pequeños subproductos para agregar transformaciones protectoras al gen PRNP e insertar con precisión varias etiquetas. y epítopos en el locus objetivo.
Cuatro líneas celulares humanas y neuronas corticales postmitóticas primarias de ratón admiten la edición principal con diferentes eficiencias.
En comparación con la edición base, la edición principal ofrece ventajas en eficiencia y pureza del producto en términos de reparación mediada por brazo de homología, ventajas y desventajas de la complementación y en sitios conocidos fuera del objetivo de Cas9. es mucho menor que la nucleasa Cas9.
La edición Prime amplía enormemente el alcance y las capacidades de la edición del genoma y puede, en principio, corregir aproximadamente el 89% de las variaciones genéticas humanas patógenas conocidas.
Según los informes, la mayoría de las variaciones genéticas que causan enfermedades son difíciles de corregir eficazmente y producen demasiados efectos secundarios.
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● La proteína FSP1 inhibe la ferroptosis
El grupo de investigación de James A. Olzmann en la Universidad de California, Berkeley, EE. UU., descubrió que la coenzima Q redox La enzima FSP1 participa en la inhibición de la ferroptosis de forma paralela a la proteína GPX4. El artículo relacionado se publicó en línea en la revista Nature el 21 de octubre de 2019.
Utilizando una prueba sintética letal CRISPR_Cas9, los investigadores identificaron la proteína inhibidora de la ferroptosis 1 como un potente factor de resistencia a la ferroptosis.
Los datos sugieren que la miristoilación recluta FSP1 en la membrana plasmática, donde funciona como una oxidorreductasa, reduciendo así la coenzima Q10 y generando antioxidantes lipófilos que atrapan los radicales libres y previenen la propagación de los óxidos lipídicos.
Los investigadores descubrieron además que la expresión de FSP1 se correlacionaba positivamente con la resistencia a la ferroptosis en cientos de líneas celulares cancerosas y que FSP1 mediaba la resistencia a la ferroptosis en cultivos de células de cáncer de pulmón y xenoinjertos de tumores de ratón con resistencia a los medicamentos.
Así, estos datos identifican a FSP1 como un componente clave de un sistema antioxidante CoQ no mitocondrial que actúa en paralelo con la vía clásica GPX4 basada en glutatión.
Estos hallazgos definen una nueva vía para inhibir la ferroptosis y sugieren que la inhibición farmacológica de FSP1 puede proporcionar una estrategia eficaz para sensibilizar las células cancerosas a la quimioterapia que induce la ferroptosis.
Según los informes, la ferroptosis es una forma regulada de muerte celular causada por la peroxidación lipídica dependiente de hierro. La hidroperoxidasa lipídica dependiente de glutatión, la glutatión peroxidasa 4, previene la hipertrofia al convertir los hidroperóxidos lipídicos en alcoholes lipídicos no tóxicos.
La ferroptosis está asociada con la muerte celular que subyace a varias enfermedades degenerativas, y la inducción de ferroptosis mediante la inhibición de GPX4 podría servir como una estrategia terapéutica para desencadenar la muerte de las células cancerosas.
Sin embargo, la sensibilidad a los inhibidores de GPX4 varía ampliamente entre las líneas celulares cancerosas, lo que sugiere que otros factores determinan la resistencia a la ferroptosis.
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"Naturaleza - Metodología"
● El aprendizaje profundo ayuda a la ingeniería de proteínas
George M., Universidad de Harvard, EE.UU. El equipo de investigación de Church utilizó un aprendizaje representacional profundo basado en secuencias para realizar un modelado unificado del diseño de ingeniería racional de proteínas. El 21 de octubre, la revista académica de renombre internacional "Nature Methodology" publicó este resultado en línea.
Los investigadores aplican el aprendizaje profundo a secuencias de aminoácidos no etiquetados para destilar características esenciales de las proteínas en representaciones estadísticamente representativas que son semánticamente ricas y estructural, evolutiva y biofísicamente informadas.
Los investigadores muestran que el modelo más simple construido a partir de esta representación unificada puede aplicarse ampliamente y generalizarse a regiones invisibles en el espacio de secuencia.
Este enfoque basado en datos compite con métodos de última generación para predecir la estabilidad de proteínas nativas y diseñadas de novo, así como la función cuantitativa de mutantes molecularmente diversos.
UniRep también puede aumentar la eficiencia en dos órdenes de magnitud en tareas de ingeniería de proteínas. UniRep es un resumen general de las funciones básicas de las proteínas y puede utilizarse en informática de ingeniería de proteínas.
Según los informes, la ingeniería racional de proteínas requiere una comprensión integral de la función de las proteínas.
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"Naturaleza - Genética"
● Científicos dibujan un mapa genético de las estructuras cerebrales subcorticales
Investigadores de los Países Bajos, incluido M Arfan Ikram del Centro Médico Rasmus y Claudia L. Satizabal del Centro de Salud de la Universidad de Texas en San Antonio mapearon la estructura genética de las estructuras cerebrales subcorticales en 38.851 individuos. El 21 de octubre de 2019, la revista académica de renombre internacional Nature Genetics publicó este resultado en línea.
Los investigadores realizaron un análisis de asociación de todo el genoma utilizando casi 40.000 individuos de las bases de datos CHARGE, ENIGMA y UK Biobank e identificaron asociaciones con el núcleo accumbens, la amígdala, el tronco del encéfalo, el núcleo caudado, el globo pálido y el putamen. variantes asociadas con el volumen nuclear y talámico.
Los investigadores descubrieron que la variabilidad en el volumen subcortical es hereditaria e identificaron 48 loci significativamente asociados.
Utilizando datos de expresión genética, metilación y neuropatología para anotar estos loci, los investigadores identificaron 199 genes que pueden estar relacionados con el desarrollo neuronal, la señalización sináptica, el transporte axonal, la apoptosis, la inflamación/infección y la susceptibilidad a enfermedades neurológicas.
Este conjunto de genes está significativamente enriquecido para los ortólogos de Drosophila asociados con fenotipos del neurodesarrollo, lo que sugiere un mecanismo evolutivamente conservado.
Estos hallazgos revelan nuevos mecanismos biológicos y posibles objetivos farmacológicos para el desarrollo y las enfermedades del cerebro.
Se ha informado que las estructuras cerebrales subcorticales son indispensables para el movimiento, la conciencia, la emoción y el aprendizaje.
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"Naturaleza - Inmunología"
● Científicos de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China descubrieron que los virus bacterianos mantienen la homeostasis intestinal
Los grupos de investigación de los profesores Zhou Rongbin, Jiang Wei y Zhu Shu de la Facultad de Medicina Básica de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China, el Laboratorio Clave de Inmunidad Natural y Enfermedades Crónicas de la Academia de Ciencias de China , y el Centro Nacional de Investigación de Ciencias Físicas a Microescala de Hefei descubrieron que los enterovirus se transmiten a través de señalización RIG-I no clásica para mantener los linfocitos intraepiteliales intestinales. El artículo relacionado se publicó en línea en Nature Immunology el 21 de octubre.
Los investigadores demuestran que los virus bacterianos son fundamentales para la homeostasis de los linfocitos intraepiteliales intestinales.
Mecánicamente, el receptor citoplasmático de detección de ARN viral RIG-I en las células presentadoras de antígenos reconoce los virus emergentes y mantiene el IEL de una manera independiente del interferón tipo I.
La restauración de IEL mediante la administración de interleucina 15 revierte la susceptibilidad de ratones con viriones reducidos a la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico.
En conjunto, estos resultados indican que los virus bacterianos mantienen el IEL y, por tanto, la homeostasis intestinal, a través de la señalización RIG-I no canónica.
Se informa que la gente en general está preocupada por el papel de las bacterias patógenas en la salud y la enfermedad, pero el papel de los virus patógenos no se ha estudiado completamente.
Aunque los análisis metagenómicos han demostrado que los intestinos de humanos y animales sanos contienen una variedad de virus patógenos y que la disbiosis de estos virus puede estar asociada con enfermedades inflamatorias, todavía faltan datos de correlación y mecanismos potenciales para comprender la causalidad. El papel fisiológico de los virus bacterianos en la homeostasis intestinal.
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● La fragmentación mitocondrial limita la capacidad de las células NK para matar tumores.
Colaboración entre el grupo de investigación de Wei Haiming y el grupo de investigación de Tian Zhigang en la Escuela de Ciencias de la Vida, Universidad de Ciencia y Tecnología de China Reveló que la fragmentación mitocondrial limita la vigilancia inmune de tumores mediada por células asesinas naturales. El artículo relacionado se publicó en línea en Nature Immunology el 21 de octubre de 2019.
Las células asesinas naturales desempeñan un papel clave en la vigilancia de tumores. Los investigadores descubrieron que en el cáncer de hígado humano, las células NK que se infiltraban en el tumor tenían mitocondrias pequeñas y fragmentadas en su citoplasma, mientras que las células NK del hígado fuera del tumor y las células NK circundantes tenían mitocondrias tubulares grandes y normales.
Esta fragmentación se asocia con una citotoxicidad reducida y una pérdida de células NK, lo que da como resultado tumores que evaden la vigilancia mediada por células NK, lo que predice una supervivencia deficiente en pacientes con CHC.
El microambiente hipóxico del tumor impulsa la activación continua del objetivo mecánico de la proteína 1 relacionada con la rapamicina-GTPasa dinamina en las células NK, provocando una fragmentación mitocondrial excesiva en fragmentos.
La inhibición de la fragmentación mitocondrial mejora el metabolismo mitocondrial, la supervivencia y la capacidad antitumoral de las células NK.
Estos datos revelan un mecanismo de evasión inmune que puede ser abordable y podría inspirar terapias contra el cáncer basadas en células NK.
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● Las células reticulares de fibroblastos promueven el metabolismo y la supervivencia de las células T
Shannon J. Turley, Dana-Farber Cancer Institute, Estados Unidos, W Nicholas Haining y Arlene H. Sharpe de la Facultad de Medicina de Harvard y otros investigadores descubrieron que las células reticulares de fibroblastos promueven el metabolismo y la supervivencia de las células T mediante la remodelación epigenética. El artículo relevante se publicó en línea en "Nature Immunology" el 21 de octubre de 2019.
Los investigadores descubrieron que el contacto con el FRC mejoraba la producción de citocinas y remodelaba la accesibilidad a la cromatina a través de la interleucina 6 en células T CD8 positivas recién activadas.
Estos cambios epigenéticos promueven la reprogramación metabólica y amplifican la actividad de las vías de supervivencia a través de la actividad de factores de transcripción diferencial. Por lo tanto, la regulación de FRC mejora significativamente la persistencia de células T CD8 positivas específicas de virus in vivo y mejora su diferenciación en células T de memoria residentes en tejidos.
Este estudio muestra que el papel de las FRC no se limita a limitar la expansión de las células T, sino que también puede afectar el destino y la función de las células T CD8 positivas.
Según los informes, el FRC de los ganglios linfáticos responde a las señales de las células T activadas liberando óxido nítrico, que inhibe la proliferación de células T y limita el tamaño del conjunto expandido de células T.
No está claro si la interacción con FRC también apoya la función o la diferenciación de las células T CD8 positivas activadas.
Información del artículo relacionado:
"Nature Medicine"
● El enterovirus puede estar relacionado con la mielitis flácida aguda
Estados Unidos Michael R. El grupo de investigación de Wilson en la Universidad de California, San Francisco, encontró que la serología panviral sugería que los enterovirus están relacionados con la aparición de mielitis fláccida aguda. El artículo relacionado se publicó en línea en la revista "Nature Medicine" el 21 de octubre de 2019.
Utilizando una biblioteca de presentación de fagos que expresa 481.966 péptidos superpuestos de todas las fuentes conocidas de vertebrados y arbovirus, los investigadores generaron anticuerpos antivirales intratecales en el líquido cefalorraquídeo de niños de control con AFM y otras enfermedades neurológicas pediátricas.
Los investigadores también realizaron una secuenciación metagenómica de próxima generación del ARN del AFM CSF.
Utilizando VirScan, la familia viral significativamente enriquecida en el LCR de los casos de AFM en comparación con los controles fue Picornaviridae, y los péptidos Picornaviridae más enriquecidos pertenecen al género Enterovirus.
La prueba EV VP1 ELISA confirmó este hallazgo. La mNGS no detectó ningún otro ARN de EV.
Aunque rara vez se detectó ARN del EV, la serología panviral identificó con frecuencia niveles elevados de anticuerpos específicos del EV en el LCR en la AFM en comparación con los controles, lo que proporciona una indicación clara de la presencia de EV no relacionados con la polio en la AFM. más evidencia de un papel causal en .
Los investigadores dijeron que desde 2012, ha habido un aumento bienal de AFM pediátrica en los Estados Unidos. La evidencia epidemiológica sugiere que los vehículos eléctricos no relacionados con la polio son una causa potencial, pero el ARN de los vehículos eléctricos rara vez se detecta en el LCR.
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● La inhibición de mTORC2 puede tratar enfermedades neurológicas causadas por la pérdida de Pten.
El grupo de investigación de Mauro Costa-Mattioli en la Facultad de Medicina de Baylor en los Estados Unidos. Los estados descubrieron recientemente que la inhibición terapéutica de mTORC2 rescata las anomalías neurofisiológicas y de comportamiento asociadas con la deficiencia de Pten. El artículo relacionado se publicó en línea en "Nature Medicine" el 21 de octubre de 2019.
Los investigadores muestran que la desregulación del objetivo de la señalización de la rapamicina en los mamíferos está mediada por dos complejos estructural y funcionalmente distintos, mTORC1 y mTORC2, e implica varias enfermedades del sistema nervioso.
Los individuos con mutaciones de pérdida de función en genes homólogos de fosfatasa y tensina predisponen al desarrollo de macrocefalia, trastorno del espectro autista, crisis epilépticas y discapacidad intelectual.
En general, se cree que los síntomas neurológicos asociados con la pérdida de PTEN y otros trastornos de mTOR son causados por una activación excesiva de la síntesis de proteínas mediada por mTORC1.
Usando genética molecular, los investigadores descubrieron inesperadamente que la eliminación del gen mTORC2 prolongaba la vida útil, suprimía los ataques epilépticos, rescataba el comportamiento similar al TEA y la memoria a largo plazo, y hacía que los ratones con deficiencia de Pten. Los cambios metabólicos en el cerebro son normalizado.
En un enfoque más terapéutico, los investigadores descubrieron que los oligonucleótidos antisentido que se dirigen al componente Rictor que define mTORC2 pueden inhibir específicamente la actividad de mTORC2 y revertir el desarrollo de anomalías neurofisiológicas y de comportamiento en ratones con deficiencia de Pten durante la adolescencia.
En conjunto, estos hallazgos indican que mTORC2 es un importante impulsor de la neuropatofisiología asociada con la deficiencia de Pten y que su reducción terapéutica puede servir como un enfoque terapéutico prometedor para atacar enfermedades neurológicas con una terapia de conversión desregulada de mTOR. .
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