Información sobre drogas de Taidao

Nombre común Temozolomida Cápsulas

Nombre comercial Taidao?

Nombre en inglés Temozolomida Cápsulas

Pinyin chino Timozuoan Jiaonang

Especificaciones (1) 20 mg, (2) l00 mg.

Embalaje: embalaje en bolsa de aluminio-plástico. 1 cápsula/bolsa×5 bolsas/caja, 1 cápsula/bolsa×5 bolsas/caja.

Almacenado a 2 ℃ ~ 25 ℃. Mantener fuera del alcance de los niños.

Válido por 36 meses

Ejecutar la norma de registro de medicamentos importados JX20120007

Número de aprobación Número de certificado de registro de medicamentos importados: 100 mg: H20130603 20 mg: H20130602

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Fabricante

Nombre de la empresa: Merck Sharp & Dohme Ltd

Dirección: Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Reino Unido

Nombre de la planta de producción: Orion Corporation

Dirección: Tengstrominkatu 8, Turku 20360, Finlandia

Nombre de la planta de envasado: S-P Labo N.V.

Dirección: Industriepark 30, 2220 Heist -op-den-Berg, Bélgica

Ingredientes

Ingrediente principal: Temozolomida

Nombre químico: 3,4-dihidro-3- Metil-4-Oxoimidazo[5,1-d]-tetrazol-8-amida asimétrica

Fórmula estructural química:

Fórmula molecular: C6H6N602

Molecular peso : 194.15

Características: Este producto es una cápsula dura y el contenido es un polvo de color blanco a rosa claro o marrón claro. Este producto se utiliza para tratar:

-Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, inicialmente en combinación con radioterapia y posteriormente como terapia adyuvante.

-Glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico que recurre o progresa tras el tratamiento convencional. Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado:

Periodo de quimiorradioterapia concurrente

Administración oral de este producto a una dosis diaria de 75 mg/m2 durante ***42 días, mientras reciben radioterapia ( 6Gy en 30 fracciones). Luego recibió 6 ciclos de tratamiento adyuvante con este producto. Se puede suspender la medicación según la tolerancia del paciente, pero no es necesaria una reducción de la dosis. Durante el período de quimiorradioterapia concurrente, si se cumplen las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5), este producto se puede utilizar de forma continua durante 42 días, hasta 49 días. Se deben realizar hemogramas completos semanalmente durante el tratamiento. Durante la quimioterapia concurrente, el uso de este producto debe suspenderse o discontinuarse según criterios de toxicidad hematológica y no hematológica (Tabla 1).

Período de tratamiento adyuvante

Cuatro semanas después de finalizar el período de quimiorradioterapia concurrente, se realizarán 6 ciclos de tratamiento adyuvante con este producto. La dosis de este producto en el primer ciclo es de 150 mg/m/día, una vez al día, durante 5 días y luego 23 días de descanso.

Al inicio del ciclo 2, si la toxicidad no hematológica de la CTC en el ciclo 1 es ≤ grado 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109 / L y recuento de plaquetas ≥100×109/L, se puede aumentar la dosis a 200 mg/m2/día. Si no se aumenta la dosis en el ciclo 2, no se debe aumentar la dosis en ciclos posteriores. A menos que se produzca toxicidad, la dosis en cada ciclo posterior se mantendrá en 200 mg/m2 por día. Durante el tratamiento adyuvante, la dosis debe reducirse según las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se debe realizar un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de este producto). La dosis debe reducirse o suspenderse según la Tabla 3. Tabla 2 Niveles de dosis para terapia adyuvante Niveles de dosis Dosis (mg/m2/día) Observaciones – 1 100 Reducción debido a toxicidad anterior 0 150 Dosis en el ciclo 1 1 200 Dosis en los ciclos 2-6 sin toxicidad Tabla 3 Toxicidad de la reducción o interrupción de la dosis durante la terapia adyuvante reducción de la dosis de TMZ en un nivela Interrupción de TMZ Recuento absoluto de neutrófilos lt; 1,0 × 109/L Ver nota al pie b Recuento de plaquetas lt 50 × 109/L Ver nota al pie b CTC no sanguíneo Toxicidad química (excepto alopecia, náuseas y vómitos; ) CTC Clase 3 CTC Clase 4a: Los niveles de dosis de TMZ se muestran en la Tabla 2.

b: Se debe suspender el tratamiento con TMZ si es necesario reducir TMZ a <100 mg/m2, o si las mismas toxicidades no hematológicas de grado 3 (excepto alopecia, náuseas y vómitos) reaparecen después de la reducción de la dosis.

TMZ = este producto; CTC = estándar común de toxicidad. Pacientes con glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico que han recaído o progresado después de la terapia convencional:

Pacientes adultos

Cada 28 días en pacientes que no han recibido quimioterapia previamente La dosis oral de este producto durante el ciclo es de 200 mg/m2 diarios durante 5 días. La dosis inicial de este producto para pacientes que han recibido quimioterapia previamente es de 150 mg/m2/día si el resultado de RAN el primer día del siguiente ciclo es 1,5×109/L y el recuento de plaquetas es ≥100×109/L. , la dosis para el segundo ciclo aumenta a 200 mg/m2/día. La dosis de este producto debe ajustarse según el RAN y el nadir del recuento de plaquetas.

Pacientes pediátricos

En niños de 3 años o más, la dosis oral de este producto es de 200 mg/m2/día durante 5 días por ciclo de 28 días. La dosis inicial de este producto para niños que han recibido quimioterapia previamente es de 150 mg/m2/día durante 5 días; si no ocurre toxicidad, la dosis en el siguiente ciclo se aumenta a 200 mg/m2/día;

El tratamiento puede continuar hasta que la enfermedad progrese, hasta 2 años.

Parámetros de laboratorio de la dosis completa

Antes de la administración deben cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN ≥ 1,5 × 109/L y recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L.

Se debe realizar un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes a ese día y cada semana hasta que el RAN ≥ 1,5 × 109/L y el recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/ l. Si el RAN en cualquier ciclo es inferior a 1,0 × 109/L o el recuento de plaquetas es inferior a 50 × 109/L, la dosis para el siguiente ciclo debe reducirse en un nivel. Los niveles de dosis incluyen 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m2.

Todos los pacientes

deben tomar este producto en ayunas (al menos una hora antes de comer). Se pueden utilizar antieméticos antes y después de tomar este producto. Si experimenta vómitos después de tomar el medicamento, no puede tomar la segunda dosis ese día.

Este producto no debe abrirse ni masticarse y debe tragarse entero con un vaso de agua. Si la cápsula está dañada, evite el contacto de la piel o las membranas mucosas con el contenido en polvo de la cápsula. La Tabla 4 muestra los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado durante los períodos de quimioterapia y tratamiento adyuvante simultáneos (la causalidad no se determinó en los ensayos clínicos).

Tabla 4 Este producto y radioterapia: eventos que ocurren durante la terapia concurrente y adyuvante

Extremadamente común (gt; 1/10), común (gt; 1/100, lt; 1/10), poco común (gt; 1/1.000, lt; 1/100) Radioterapia sistémica con TMZ CIOMS III

n= 288* Terapia adyuvante con TMZ

n=224 infección

Frecuentes:

Poco frecuentes: candidiasis oral, herpes simple, infección, faringitis, infección de heridas Candidiasis oral, infección

Herpes simple, culebrilla, enfermedad similar a la influenza Síntomas Sangre y sistema linfático

Frecuentes

Poco frecuentes: leucopenia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia

Anemia, neutropenia febril Anemia neutropénica, neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia

Linfopenia, estasis endocrina

Poco frecuentes: síndrome de Cushing Síndrome de Cushing Metabolismo y nutrición

Muy frecuentes:

Frecuentes:

Poco frecuentes: Pérdida de apetito

Altos niveles de azúcar en sangre, Reducir peso

Hipopotasemia, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de peso, pérdida de apetito

Pérdida de peso

Altos niveles de azúcar en sangre, aumento de peso y trastorno mental

Frecuentes:

Poco frecuentes: ansiedad, inestabilidad emocional, insomnio

Agitación, apatía, comportamiento anormal, depresión, alucinaciones Ansiedad, depresión, inestabilidad emocional, insomnio

Alucinaciones, amnesia del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Frecuentes:

Poco frecuentes: dolor de cabeza

Mareos, afasia, trastornos del equilibrio, incapacidad para concentrarse, confusión, disminución de la conciencia, convulsiones, defectos de memoria, neurosis, somnolencia, trastornos del habla, temblores

***Ataxia, deterioro cognitivo, dificultad del habla, enfermedad extrapiramidal, anomalía de la marcha, hemiparesia, hiperestesia, hipoestesia, neuropatía (NOS), neuropatía periférica, cefalea por estado epiléptico, convulsiones

Mareos, afasia, trastorno del equilibrio, incapacidad para concentrarse, confusión, trastorno del habla, hemiparesia, déficit de memoria, neuropatía (NOS), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, somnolencia, temblor

***Ataxia, trastorno de coordinación, anomalía de la marcha, hemiparesia, hiperestesia, trastornos oculares sensoriales

Frecuentes:

Poco frecuentes: visión borrosa

Dolor ocular, hemianopsia, discapacidad visual, visión reducida, pérdida del campo visual, visión borrosa, diplopía, coloboma del campo visual

Dolor ocular, ojos secos, visión reducida, oídos y laberinto

Frecuentes:

Poco frecuentes: discapacidad auditiva

Dolor de oído, hiperacusia, tinnitus, otitis media, audición deterioro, tinnitus

Sordera, dolor de oído, mareos del corazón

Poco frecuentes: palpitaciones de los vasos sanguíneos

Frecuentes:

Poco frecuentes: edema, edema de miembros inferiores, sangrado

Hipertensión arterial, hemorragia cerebral, edema de miembros inferiores, sangrado, trombosis venosa profunda

Edema, edema periférico, embolia pulmonar respiratoria, torácica y mediastino

Frecuentes:

Poco frecuentes: tos, disnea

Neumonía, infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal Tos, disnea

Neumonía, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior , bronquitis Tracto gastrointestinal

Muy frecuentes:

Frecuentes:

Poco frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos

Dolor abdominal, diarrea, indigestión , disfagia, estomatitis, estreñimiento, náuseas, vómitos

Diarrea, indigestión, disfagia, sequedad de boca, estomatitis

Distensión abdominal, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales (NOS), gastroenteritis, hemorroides cutáneas y tejido subcutáneo

p>Muy frecuentes:

Frecuentes:

Poco frecuentes: Alopecia, erupción cutánea

Dermatitis, piel seca, eritema, picor

Reacción de fotosensibilidad , pigmentación anormal, pérdida de piel, caída del cabello, erupción cutánea

Piel seca, picazón

Eritema, pigmentación anormal, aumento de la sudoración en los tejidos musculoesqueléticos y conectivos

Comunes:

Poco frecuentes: Artralgia, miastenia

Dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia, artralgia miopática, dolor musculoesquelético, mialgia, miastenia

Dolor de espalda, miopatía renal y sistema urinario

Frecuentes:

Poco frecuentes: micción frecuente, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria

Dificultad para orinar Sistema reproductivo y mamas

Poco frecuentes: Impotencia, amenorrea, dolor mamario, menorragia, sangrado vaginal, vaginitis sistémica y en el lugar de administración

Extremadamente frecuentes:

Frecuentes:

Poco frecuentes: Fatiga

Fiebre, dolor, reacción alérgica, daño por radiación, hinchazón facial, gusto anormal

Sofoco, sofocos, debilidad, deterioro, rigidez, decoloración de la lengua, alteración del sentido del olfato, sed y fatiga

Fiebre, dolor, reacción alérgica, daño por radiación, gusto anormal

Debilidad, deterioro de la condición, dolor, rigidez, enfermedad dental, hinchazón facial, prueba de gusto anormal

Comunes :

Poco frecuentes: SGPT elevado

Gamma glutamil transferasa elevada, enzimas hepáticas elevadas, SGOT elevado SGPT elevado* Un paciente asignado al azar a radioterapia recibió radioterapia con este producto

Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es la mayoría de las toxicidades limitantes de dosis de los fármacos citotóxicos, incluido este producto. Se produjeron anomalías de laboratorio y eventos adversos durante los períodos combinados de quimioterapia y tratamiento adyuvante. Se produjeron anomalías de neutrófilos de grado 3 o 4 (incluida neutropenia) en 8 pacientes; se produjeron anomalías de plaquetas de grado 3 o 4 (incluida trombocitopenia) en 14 pacientes tratados con este producto.

Pacientes adultos con recurrencia o progresión de glioma

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas más comunes son disfunción gastrointestinal, especialmente náuseas (43) y vómitos (36), generalmente de grado 1 o 2; (leve a moderada), autolimitada o fácilmente controlada con antieméticos estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue de 4.

Otros eventos adversos reportados con frecuencia incluyen fatiga (22), estreñimiento (17) y dolor de cabeza (14). También se informaron pérdida de apetito (11), diarrea (8) e incidencias de sarpullido, fiebre, debilidad y somnolencia (6 cada uno). Los eventos adversos poco frecuentes (2-5), en orden decreciente de incidencia, son dolor abdominal, dolor, mareos, pérdida de peso, malestar general, disnea, alopecia, rigidez, prurito, dispepsia, gusto anormal, parestesia y petequias.

Resultados de laboratorio: La incidencia de trombocitopenia y neutropenia grado 3 o 4 en pacientes con glioma fue de 19 y 17, respectivamente. Ocho y cuatro pacientes con glioma fueron hospitalizados y/o interrumpieron el tratamiento con este producto. La mielosupresión es predecible (generalmente en los días 21 a 28 de los primeros ciclos) y generalmente se resuelve rápidamente en 1 a 2 semanas. No se observó mielosupresión acumulativa. También se han informado pancitopenia, leucopenia y anemia;

Un análisis de la farmacocinética de la población en ensayos clínicos mostró que 101 mujeres y 169 hombres habían alcanzado el valor más bajo de neutrófilos; 110 mujeres habían alcanzado el valor más bajo de plaquetas, 174 casos masculinos. La incidencia de reacciones adversas de grado 4 en el primer ciclo de tratamiento fue mayor en mujeres que en hombres, incluida neutropenia (RAN <500 células/ml) en 12 mujeres y 5 hombres, trombocitopenia (RAN <20 000 células/ml) en mujeres 9; , varón 3.

En una cohorte de 400 sujetos con glioma recurrente, la incidencia de neutropenia de grado 4 durante el primer ciclo de tratamiento fue de 8 en mujeres y 4 en hombres, mientras que la incidencia de trombocitopenia de grado 4 fue de 8 en mujeres y 4 en hombres. 8 y 3 respectivamente. En otro ensayo de 288 pacientes con glioblastoma multilinaje recién diagnosticado, la incidencia de neutropenia de grado 4 en el primer ciclo de tratamiento fue de 3 en mujeres y 0 en hombres. Las tasas de incidencia de trombocitopenia de grado 4 fueron 1 y 0, respectivamente;

Mientras este producto estuvo en el mercado, hubo pocos informes de infecciones oportunistas, incluida la neumonía por Pneumocystis carinii. En raras ocasiones, se han notificado casos de eritema multiforme, necrosis epidérmica tóxica, síndrome de Sjohn y reacciones alérgicas (incluida anafilaxia). Se han informado casos raros de neumonía interrogativa. Se han notificado casos raros de síndrome mielodisplásico (MDS) y enfermedades malignas posteriores, incluida la leucemia mieloide, en pacientes tratados con este producto. Son raros los informes de pancitopenia que conduce a anemia aplásica.

No se produjeron eventos adversos inesperados en los estudios clínicos realizados en China y los resultados generales fueron similares a los datos informados en el extranjero. Está contraindicado en personas alérgicas a las cápsulas de temozolomida o a la dacarbazina (DTIC).

Contraindicado durante el embarazo (ver Medicamentos para mujeres embarazadas y lactantes).

Contraindicado en pacientes con mielosupresión severa. En un pequeño ensayo en el que la duración del tratamiento se extendió a 42 días, los pacientes que recibieron el fármaco combinado con radioterapia tuvieron un alto riesgo de sufrir neumonía por Pneumocystis carinii. Por lo tanto, se requiere prevención de la neumonía por Pneumocystis carinii en todos los pacientes que reciben 42 días (hasta un máximo de 49 días) de terapia combinada.

La incidencia de neumonía por Pneumocystis carinii puede ser mayor durante el tratamiento con temozolomida durante regímenes de dosificación a largo plazo. Independientemente del régimen de tratamiento, todos los pacientes tratados con temozolomida (especialmente aquellos que reciben esteroides) deben ser observados de cerca por la posibilidad de desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii.

Tratamiento antiemético: Las náuseas y los vómitos suelen asociarse a este producto. Se pueden utilizar antieméticos antes y después de tomar este producto. Los principios rectores son: Para pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado:

-Se recomienda la profilaxis antiemética antes de iniciar el tratamiento concomitante con temozolomida,

-En el entorno adyuvante Durante el tratamiento, se recomienda el uso de Se recomienda encarecidamente la profilaxis antiemética.

Pacientes con glioma recurrente o progresivo: los pacientes que han experimentado vómitos intensos (grado 3 o 4) durante ciclos de tratamiento anteriores requieren tratamiento antiemético.

Los pacientes que reciben temozolomida pueden desarrollar mielosupresión, incluida pancitopenia persistente, que puede provocar anemia aplásica y, en algunos casos, un desenlace fatal. En algunos casos, el uso concomitante de otros fármacos asociados con la anemia aplásica (como carbamazepina, fenitoína y trimetoprim-sulfametoxazol) puede dificultar la evaluación.

Pacientes varones: Los pacientes varones que toman temozolomida deben tomar medidas anticonceptivas eficaces. La temozolomida es genotóxica, por lo que los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Debido a que el tratamiento con temozolomida tiene el potencial de causar infertilidad irreversible, los espermatozoides deben criopreservarse antes del tratamiento con temozolomida.

Pacientes con insuficiencia hepática y renal: los resultados farmacocinéticos de pacientes con función hepática normal son similares a los de pacientes con función hepática anormal de leve a moderada;

Función hepática anormal grave ( Clase III del niño) No hay datos sobre el uso de temozolomida en pacientes con disfunción renal. De acuerdo con las características farmacocinéticas de las cápsulas de temozolomida, no es necesario reducir la dosis de temozolomida en pacientes con insuficiencia hepática y renal grave, pero se requiere especial precaución durante la aplicación.

Uso pediátrico

No existe experiencia clínica en el uso de este medicamento en niños con glioblastoma multiforme menores de 3 años, para niños con glioma mayores de 3 años, este medicamento debe usarse clínicamente; la experiencia con el medicamento es limitada.

Dosis en pacientes de edad avanzada

En comparación con los pacientes jóvenes, los pacientes de edad avanzada (gt; 70 años) tienen más probabilidades de tener neutropenia y trombocitopenia.

Uso en mujeres embarazadas y lactantes

No se ha estudiado el uso de este medicamento en mujeres embarazadas.

En estudios preclínicos en ratas y conejos, se ha informado teratogenicidad y/o toxicidad fetal a 150 mg/m. Por lo tanto, la temozolomida no debe usarse de forma rutinaria en mujeres embarazadas y, si el medicamento debe usarse durante el embarazo, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto. Se debe disuadir a las mujeres que puedan quedar embarazadas de quedar embarazadas mientras reciben temozolomida o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con temozolomida.

Se desconoce si la temozolomida se puede excretar en la leche materna, por lo que las mujeres que amamantan no deben utilizar cápsulas de temozolomida. La administración concomitante de ranitidina o alimentos no tiene importancia clínica sobre el grado de absorción de las cápsulas de temozolomida. La toma simultánea de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no afectará el aclaramiento de temozolomida. La administración concomitante de ácido valproico redujo ligeramente el aclaramiento de temozolomida (estadísticamente significativo).

Cuando las cápsulas de temozolomida se combinan con otros fármacos que pueden provocar supresión de la médula ósea, la mielosupresión puede agravarse.

Sobredosis

Se han realizado evaluaciones clínicas en pacientes con dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m2 (una dosis total de 5 días por ciclo de tratamiento). Las toxicidades limitantes de la dosis fueron toxicidades hematológicas que se informaron con cualquiera de las dosis pero que fueron más graves con dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 2000 mg al día durante 5 días. Los eventos adversos informados fueron pancitopenia, pirexia, insuficiencia multiorgánica y muerte. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes que tomaron el medicamento durante más de 5 días (hasta 64 días) incluyeron supresión de la médula ósea (con o sin infección) y, en algunos casos graves y persistentes, la muerte. En eventos de sobredosis, se debe realizar una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas de apoyo cuando sea necesario. Efectos farmacológicos:

La temozolomida es un agente alquilante de imidazotetrazina con actividad antitumoral. En el estado de pH fisiológico de la circulación sistémica, se convierte rápidamente en el producto activo MTIC (3-metil-(triazina-1-)imidazol-4-carboxamida). El efecto citotóxico de MTIC se manifiesta principalmente por la alquilación del átomo de oxígeno en la posición 6 y del átomo de nitrógeno en la posición 7 de la guanina en la molécula de ADN. Ejerce efectos citotóxicos mediante la reparación de desajustes de los aductos de metilación.

Estudios toxicológicos:

Se realizaron estudios de toxicidad de dosis única de este producto en ratones, ratas y perros. La LD50 oral de ratas es de aproximadamente 1900 mg/m2, que es más alta que la de los ratones (aproximadamente 1000 mg/m2). La dosis letal mínima para perros es de 600 mg/m2. En estudios de dosis única, los signos clínicos de toxicidad y muerte generalmente aparecieron tarde, lo que indica efectos tóxicos retardados en los tejidos que proliferan rápidamente y causan daño a la función de los órganos. Los efectos tóxicos son consistentes con la toxicidad esperada de los agentes alquilantes;

Este producto se absorbe rápidamente tras la administración oral y se excreta rápidamente por la orina. La exposición a dosis terapéuticas en humanos es similar a la de ratas y perros. Se han realizado estudios de toxicidad en ratas y perros con 3 y 6 ciclos de 5 días de uso y 23 días de descanso. En estudios de ciclos múltiples, los principales órganos diana de toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos y el tracto gastrointestinal.

Este producto es más tóxico para ratas y perros que para humanos. La dosis terapéutica (200 mg/m2) es bien tolerada por los humanos, pero esta dosis se acerca a la dosis letal más baja de dosis múltiples en ratas y perros. Las reducciones de leucocitos y plaquetas relacionadas con la dosis son marcadores sensibles en ratas y perros. Durante el período de tratamiento, la mayoría de los indicadores hematológicos y bioquímicos y los cambios histopatológicos pueden recuperarse significativamente. El espectro de tumores examinados en el estudio en ratas de 6 ciclos incluyó cáncer de mama, queratoacantoma cutáneo, adenoma de células basales y varios tumores estromales. En el estudio canino no se examinaron tumores ni cambios precancerosos. Teniendo en cuenta que este producto es un profármaco del agente alquilante MTIC, se espera que tenga efectos tumorigénicos, que se han observado con otros agentes alquilantes, incluidos los que producen MTIC. El efecto tumorigénico de este producto en ratas parece ser específico de cada especie y no difiere significativamente de otros fármacos quimioterapéuticos.

Este producto ha demostrado tener efectos mutagénicos en las pruebas de Ames/Salmonella y HPBL; también puede causar aberraciones cromosómicas en las pruebas de linfocitos periféricos humanos. Los datos preclínicos sugieren que este producto puede atravesar rápidamente la barrera hematoencefálica y entrar en el líquido cefalorraquídeo.

Después de que los pacientes adultos toman este producto por vía oral, se absorbe rápidamente y la concentración sanguínea máxima se puede alcanzar tan pronto como 20 minutos después de tomar el medicamento (el tiempo promedio es de 0,5 a 1,5 horas). El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis. La tasa de unión a proteínas de este producto es baja (10-20), por lo que no se espera que interactúe con medicamentos con una tasa de unión a proteínas alta. El 14C excretado en las heces dentro de los 7 días posteriores a la administración oral de 14C-Este producto es 0,8, lo que indica que el fármaco se absorbe completamente. Después de la administración oral, el fármaco sin cambios en la orina dentro de las 24 horas representa aproximadamente el 5-10% de la dosis, y el resto se excreta en la orina en forma de AIC (clorhidrato de 4-amino-5-imidazol-carboxamida) o otros metabolitos polares.

El análisis poblacional de la farmacocinética de este producto mostró que el aclaramiento plasmático de este producto no estaba relacionado con la edad, la función renal o el tabaquismo.

El AUC en pacientes pediátricos es mayor que en pacientes adultos, pero la dosis máxima tolerada (MTD) por ciclo tanto para niños como para adultos es de 1000 mg/m2.