Literatura multiómica con puntuación alta 14-¿Proteómica cuantitativa y perspectivas de la proteómica para el cáncer de mama?
Revista: Nat Commun; factor de impacto: 12,121
Publicado por: Karolinska Institutet, Suecia, etc.
A nivel molecular, el cáncer de mama se basa en transcripción El perfil de expresión del grupo se puede dividir en 5 subtipos (similar a basal, luminal A, luminal B, HER2, similar a normal). Investigaciones anteriores establecieron un conjunto de clasificadores de 50 genes, conocidos como PAM50, basados en las características moleculares de cada subtipo. Los desarrollos paralelos en tecnologías de cuantificación de proteínas de alto rendimiento han permitido avances rápidos en la caracterización molecular de proteínas basadas en tumores de mama. En un estudio publicado en Nature Communications en abril de 2019, *** de 5 subtipos de cáncer de mama se analizaron 45 muestras de tumores para determinar el genoma y el transcriptoma. y proteoma, se realizó una investigación basada en la tipificación PAM50 y se realizó una descripción general de la tipificación molecular del cáncer de mama. El análisis estratificado revela nuevos candidatos a biomarcadores inmunohistoquímicos que pueden estratificar de manera más confiable a los pacientes difíciles de clasificar para las opciones de tratamiento.
Durante las últimas décadas, la caracterización molecular ha revolucionado la investigación y el tratamiento del cáncer de mama (CM). Este artículo presenta por primera vez un análisis proteómico imparcial que describe los subtipos de cáncer de mama. Los tumores basaloides y los tumores B intraluminales con mal pronóstico se subdividen según la infiltración del componente inmunológico, lo que sugiere que la clasificación actual está incompleta. La red basada en proteómica diferencia los módulos de proteínas funcionales del grupo de tumores de mama que expresan EGFR y MET en regiones in situ de tumores similares a tumores normales, marcando el carcinoma ductal, y proporciona más información sobre este subtipo mal definido en una clasificación precisa. Los genes incluidos en el panel de ARNm de pronóstico tenían correlaciones de ARNm significativamente más altas que el promedio y suprimieron los cambios en el número de copias de genes a nivel de proteína, lo que enfatiza el valor de la cuantificación proteómica para el pronóstico y la clasificación fenotípica. Además, el estudio identificó productos proteicos que se localizan en regiones genómicas no codificantes y destacó una nueva clase potencial de objetivos de inmunoterapia específicos de tumores.
Los tumores del subtipo basal se pueden subdividir aún más según los componentes inmunes.
Los tumores proliferativos tienen una preferencia por la glucólisis.
La variación del número de copias es el impacto; La expresión de proteínas puede atenuarse mediante mecanismos reguladores a nivel proteico, como el mecanismo de degradación del proteasoma de ubiquitina;
La expresión de MET-EGFR*** puede usarse como biomarcador para tumores de subtipo normal de tumores ductales. carcinoma in situ
Los genes mutados no descritos y los productos proteicos en regiones no codificantes son causados por la inestabilidad de los genomas tumorales. Estos nuevos productos proteicos pueden usarse como objetivos específicos de tumores para la inmunoterapia.
Los autores realizaron experimentos con ***45 muestras de tumores (9 de cada subtipo) de 5 subtipos de cáncer de mama (similar al basal, luminal A, luminal B, HER2 y espectrometría de masas normal). La detección de proteomas basada en identificó 13.997 productos proteicos de 12.645 genes, de los cuales 9.995 proteínas se detectaron en todas las muestras y se utilizaron para análisis posteriores. Al analizar la expresión de las proteínas marcadoras del cáncer de mama, los resultados fueron básicamente consistentes con las características de cada subtipo de PAM50, lo que demuestra la solidez de los métodos cualitativos y cuantitativos de las proteínas.
La agrupación jerárquica no supervisada de perfiles proteómicos estratificó en gran medida los tumores en subtipos PAM50, excepto los subtipos Luminal B y HER2, lo que indica fenotipos moleculares similares. El análisis de enriquecimiento de Gene Ontology mostró que las proteínas de los marcadores luminales, los marcadores de tipo basal o los miembros de HER2 están ubicados en las mitocondrias o el aparato de Golgi, están estrechamente relacionados con la proliferación, la transcripción, el tejido adiposo, los eritrocitos, la respuesta inmune o la matriz extracelular, y están relacionados con Se integran los miembros de cada subgrupo.
Las muestras se agruparon consistentemente a través de 1334 perfiles de expresión de proteínas altamente variables y se obtuvieron 6 grupos de tumores centrales (CoTC).
El grupo CoTC (CoTC1 y 2), que consta de tumores de tipo Basal clasificados como PAM50, se diferenciaba por la expresión diferencial de marcadores inmunes, objetivos E2F y MYC y proteínas relacionadas con puntos de control G2M. Los grupos CoTC luminal y dominado por HER2 (3, 4 y 6) se estratificaron mediante enriquecimiento diferencial que involucra proteínas relacionadas con la respuesta al estrógeno, objetivos E2F, proteínas de punto de control G2M y objetivos MYC. Se observaron tumores con un enriquecimiento inmunológico similar al de los grupos CoTC2 y CoTC4 en toda la cohorte, y los interferones relacionados con la proliferación y las proteínas sensibles a los estrógenos representaron la mayor proporción de variación entre los grupos de tumores basados en proteomas. Los tumores con firmas glucolíticas prominentes son miembros de CoTC6, y el MKI67 elevado (un marcador de proliferación) en estos tumores es consistente con el efecto Warburg. Estos datos demuestran superposición con clasificaciones basadas en medidas independientes de la función celular y son emblemáticos del valor agregado de los análisis basados en proteomas.
Para analizar más a fondo las características moleculares de cada subtipo, los investigadores construyeron una red de proteínas basada en la correlación entre proteínas altamente variables y anotaron las funciones GO correspondientes. Las proteínas con interacciones conocidas tienen más correlaciones de abundancia, más pronunciadas a nivel de proteína que a nivel de transcripción, por ejemplo, condensina I, MCM, GINS, condensina II, adhesina 14s mitótica y complejo alfa de ADN polimerasa. De manera similar, las correlaciones parecen representar un indicador de sinergia, y las proteínas que son componentes de procesos biológicos similares también están altamente correlacionadas. El enriquecimiento de proteínas relacionadas con la respuesta inmune, incluidas las clases de MHC, aumentó significativamente en CoTC2 en comparación con los tumores CoTC1 (tumores tipo basal PAM50), lo que puede afectar su agotamiento en proteínas relacionadas con la proliferación y sugiere que el tipo basal PAM50 puede ser una clasificación incompleta. Los tumores CoTC3 (Luminal A) y CoTC4 (subconjunto de Luminal B) expresan en gran medida proteínas luminales, pero se caracterizan por pequeñas regiones centinela de la red de respuesta inmune, y los miembros de CoTC4 tienen funciones más abundantes en las respuestas al interferón alfa. Los tumores CoTC5 (principalmente tumores de tipo normal) se caracterizan por un grupo 1 de matriz extracelular elevado (ECM1) y una alta abundancia de proteínas plasmáticas.
Dado que los tratamientos contra el cáncer dirigidos a un único objetivo tienden a inducir resistencia a los fármacos en las células tumorales, las proteínas que inhiben las vías en tándem o paralelas son un enfoque terapéutico prometedor. A continuación, los autores examinaron los objetivos de fármacos relacionados con la expresión y sus objetivos. Es de esperar que se revele eficacia sinérgica. La abundancia de proteínas de ESR1, PGR, AR y BCL2 está altamente correlacionada, lo que sugiere que pueden actuar sinérgicamente y permitir que los tumores se dirijan simultáneamente a los inhibidores terapéuticos existentes de los receptores de estrógeno, progesterona y andrógenos, así como a los antagonistas de BCL2 sensibles a la apoptosis. La abundancia de proteínas de MET y EGFR está altamente correlacionada y su expresión puede ser un marcador de tumores de tipo basal y normal. La co-elevación de EGFR y MET parece estar restringida a tumores regionales de carcinoma ductal in situ (DCIS), y las imágenes de alta resolución de estas regiones en dos tumores sugieren que la localización de EGFR-MET puede contribuir a su supervivencia in situ. La identificación de marcadores histopatológicos es un paso importante para garantizar la clasificación correcta de los pacientes para las opciones de tratamiento, al tiempo que revela el papel regulador inverso de EGFR y MET en regiones invasivas y CDIS para el tratamiento de esta clase de enfermedad poco estudiada.
Se sabe que las alteraciones del número de copias de genes (CNA) están asociadas con la expresión de sus transcripciones correspondientes (es decir, asociadas a cis) en tumores de cáncer de mama. Los autores exploraron si los CNA podrían explicar las diferencias entre los proteomas. la diferencia de cohorte. En general, la expresión de proteínas y ARNm aumenta con el aumento del número de copias del gen, pero el impacto del CNA sobre las proteínas es generalmente menor que el del ARNm. El efecto disminuido del CNA puede explicarse por mecanismos reguladores a nivel de proteínas. Los autores clasificaron los genes en grupos de baja y alta atenuación basándose en un modelo de mezcla gaussiana de abundancia de proteínas y correlación con la expresión de ARNm de los CNA.
El estudio de la relación entre el efecto de atenuación y la vía de degradación de proteínas ubiquitina-proteasoma mostró que la abundancia de proteínas en el grupo de alta atenuación estaba más regulada. Seis pérdidas del genoma, incluida la pérdida de CCNB1, se asociaron con una mayor abundancia tanto a nivel de ARNm como de proteína, lo que sugiere que se pueden implementar mecanismos compensatorios. De las proteínas cuantificadas, el 83% se superpuso con genomas con números de copias significativos que se correlacionaban bien con las transcripciones o se correlacionaban con la abundancia de proteínas. Esta consistencia sugiere que un tamaño de cohorte adecuado para realizar estudios cuantitativos proteómicos manejables y de alta calidad tiene suficiente poder estadístico para reproducir los hallazgos de cohortes más grandes.
La traducción de aberraciones genómicas oncogénicas produce proteínas específicas de tumores cuya inmunorreactividad las convierte en antígenos candidatos ideales para la inmunoterapia dirigida. Los autores llevaron a cabo una identificación exhaustiva del proteoma e identificaron 388 nuevos péptidos, de los cuales se predijo que 116 péptidos se unirían al MHC y no habían sido identificados en tejidos normales. lnc-AKAP14-1:3 y lnc-CXorf36-3:1 son objetivos inmunes candidatos específicos del paciente que corresponden a regiones no codificantes, cuyos productos proteicos están elevados en uno y dos tumores, respectivamente, y cuya presencia está determinada por péptidos de localización múltiple. apoyo. Esto demuestra que algunos péptidos nuevos se expresan altamente en tumores individuales y también muestra que algunos péptidos se expresan altamente en tejidos tumorales. Por lo tanto, identificar objetivos antigénicos en el proteoma podría simplificar el desarrollo de inmunoterapias porque el sistema inmunológico se activa mediante fragmentos de proteínas que se muestran en el MHC. Estas identificaciones de alta confianza demuestran que el análisis proteómico de perfiles proteómicos de alta calidad desempeñará un papel importante en el avance de la medicina personalizada.
Este estudio es el primero en estratificar los subtipos de tumores de mama basándose en un análisis imparcial de perfiles proteómicos. La correlación significativa de los miembros de la cuantificación de proteínas demuestra la confiabilidad de la cuantificación de proteínas y conduce a más conocimientos en el campo del cáncer de mama a través de análisis más detallados de la proteómica y mediciones de sistemas paralelos. Estos conocimientos incluyen la identificación de una segregación inequívoca de tumores de tipo basal basada en la composición inmune, la inferencia del control regulatorio de genes característicos del cáncer a través de la fosforilación de grupos específicos de proteínas reguladoras, la revelación de preferencias glucolíticas de subtipos de tumores proliferativos y la identificación de posibles copias de cambios numéricos atenuados. por mecanismos reguladores a nivel proteico, como la ubiquitinación y la posterior degradación en el proteosoma. Además, también se identificó la expresión de MET-EGFR*** como biomarcador para verificar subtipos de tumores. La estratificación de los pacientes basada en datos proteómicos de alta calidad estuvo marcada por la concordancia con múltiples niveles sistémicos e inmunohistoquímica, lo que enfatiza la utilidad de un enfoque multifacético para traducir los hallazgos a nivel sistémico en estrategias terapéuticas efectivas.