Propiedades dinámicas de las redes cerebrales por resonancia magnética funcional en el estado inconsciente
1. Breve descripción
Como muchas otras funciones biológicas, como la digestión o la respiración, la conciencia se entiende mejor como un proceso que evoluciona con el tiempo. Las áreas del cerebro implicadas en este proceso no son estáticas, sino que fluctúan con los cambios en el contenido de la conciencia, formando así una red de interacción neuronal instantánea en función del tiempo. Realizamos un análisis modular de redes temporales multicapa de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI), con el objetivo de revelar algunas propiedades clave de este proceso (como la diferenciación y la integración) durante la transición de la vigilia a la conciencia reducida (como el sueño profundo y la anestesia con bromuro de ipratropio). ) cambios. Descubrimos que en ambos casos los módulos espaciotemporales más grandes estaban interrumpidos, lo que sugiere una falla en la integración de información a gran escala.
Quizás la forma más sencilla de evaluar la hipótesis del núcleo dinámico sea también la menos explorada hasta la fecha. La teoría de redes complejas proporciona un marco para evaluar directamente la integración y disociación presentes en los datos de neuroimagen obtenidos durante diferentes estados de conciencia. Una secuencia de estados cerebrales se puede representar como una red de múltiples capas, cada capa codifica las interacciones funcionales instantáneas entre regiones del cerebro durante un período de tiempo específico, y el núcleo dinámico se puede representar como un módulo en evolución que varía en el tiempo en esta red [Fig. 1(b)]. En los últimos años, se han aplicado algoritmos de maximización de módulos a redes multicapa, revelando la estructura rápida y transitoria de las redes dinámicas de todo el cerebro. Estas redes dinámicas son sensibles a factores como las capacidades cognitivas y los trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, a pesar de estos avances, aún queda por investigar la relación entre la conciencia y la estructura modular de las redes cerebrales de múltiples capas.
Para dilucidar esta relación, construimos una red de conectividad multicapa utilizando grabaciones de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI) de diferentes etapas del sueño humano con movimientos oculares no rápidos (NREM), y se realiza bajo la influencia de. isoproterenol, un anestésico general que aumenta la neurotransmisión inhibidora. Nuestro principal objetivo es obtener la estructura modular variable en el tiempo de estas redes utilizando el algoritmo multicapa de Louvain, que contiene varios parámetros libres relacionados con la fuerza de las conexiones entre capas temporales, así como las dimensiones características de los módulos estudiados [Fig. 1(b)]. Informes anteriores que utilizaron este algoritmo emplearon selecciones ad hoc de valores de parámetros o realizaron exploraciones exhaustivas del espacio de parámetros. Introducimos un nuevo punto de referencia de los desarrollados para redes estáticas para detectar módulos en redes que varían en el tiempo con distribuciones de tamaño de módulo y sin escala, evitando así estas soluciones subóptimas. Al seleccionar parámetros utilizando este enfoque, la estructura modular variable en el tiempo de la red de conectividad funcional de fMRI se puede obtener utilizando el algoritmo multicapa de Louvain. Nuestro análisis se centra en dos parámetros relacionados con el cambio dinámico de los módulos a lo largo del tiempo: el tamaño máximo del módulo multicapa (LMM) (que relacionamos con el núcleo dinámico y su grado de integración) y la flexibilidad restringida en este módulo (que interpretamos así). como el grado de diferenciación del núcleo dinámico). La Figura 2 muestra una ilustración de una red construida utilizando el punto de referencia propuesto por Lancichinetti y sus colegas.
Figura 1 Representación esquemática de la hipótesis central dinámica
Figura 2 Diagrama de red construido en base al punto de referencia propuesto por Lancichinetti y colegas.
2. Resultados
2.1 Puntos de referencia dependientes del tiempo y selección de parámetros
Basado en la introducción de conexiones de igual ponderación entre capas de tiempo consecutivas (Figura 1b), Estudiamos el rendimiento del algoritmo de Leuven multicapa. También consideramos parámetros de resolución iguales (γ) entre diferentes capas. Por tanto, el algoritmo de detección del módulo depende únicamente de estos dos parámetros.
?Utilizamos puntos de referencia para determinar los valores óptimos de los parámetros. Para ello, introducimos una cuadrícula de valores γ y ω, y para cada par de valores medimos el índice de Rand entre la inferencia aproximada utilizando el módulo de verdad fundamental y el módulo detectado utilizando el algoritmo multicapa de Leuven. Los resultados de más Se promediaron más de 500 implementaciones independientes [ver Figura 3(b)]. La aplicación del algoritmo estándar de Leuven a cada punto temporal y luego seleccionar la partición con la mayor superposición con la expectativa heurística produce la verdad básica de inferencia aproximada utilizada para determinar el rendimiento del algoritmo de Leuven multinivel. Observamos que este razonamiento aproximado es necesario para la dinámica de fusión-división, ya que en este caso no es sencillo calcular los tiempos de división del módulo basándose en reglas de recableado. También vale la pena señalar que esto solo se puede usar para redes con información a priori sobre asignaciones de nodos de módulos temporales, como dinámicas de fusión-división y crecimiento-contracción.
?Para ambos puntos de referencia, los mejores parámetros obtenidos de este procedimiento son γ = 0,55 y ω = 1 (los cuadros negros en la Figura 3b indican estos valores).
Finalmente, mientras que las dinámicas de fusión-división y crecimiento-reducción mantienen el número total de conexiones en la red, la distribución de la conectividad cambia durante la evolución temporal. Para cuantificar esta posibilidad, medimos α (t), el índice de distribución de grados de la ley de potencia a lo largo del tiempo, y luego calculamos la desviación estándar temporal de las dos dinámicas [ver Figura 3 (d)]. Observamos que α(t) cambia en la cinética de contracción mientras permanece estable en la cinética de división.
Figura 3 Punto de referencia de red cualitativo variable en el tiempo construido en base a dos procesos dinámicos de división y fusión.
2.2 Estructura modular de la red de conexión cerebral dinámica
? Aplicamos el algoritmo Louvain multicapa a la red de conexión funcional dinámica obtenida a partir de datos de fMRI y utilizamos los mejores parámetros. Primero, estudiamos sujetos sanos durante cuatro fases del ciclo de vigilia y vigilia-sueño (N1, N2 y N3, respectivamente), incluyendo una profundidad creciente y una pérdida progresiva del contenido consciente.
La Figura 4 muestra una muestra de los módulos temporales detectados en sujetos individuales durante el despertar y N3 (primera y segunda filas, respectivamente), así como el módulo multicapa más grande para cada condición (LMM). El panel derecho representa los puntos de transición entre módulos y se utiliza para calcular la flexibilidad (F) de cada nodo. Luego comparamos la flexibilidad de los nodos en el módulo multicapa más grande entre el estado de vigilia y cada etapa del sueño (Fig. 5). Los resultados de la Figura 5 muestran que la mayoría de los nodos muestran una flexibilidad reducida durante el sueño, con regiones que muestran una flexibilidad reducida durante el sueño relacionada con la percepción sensorial y que también incluyen regiones subcorticales como el tálamo, que son etapas intermedias en la propagación de información sensorial a la corteza. Particularmente durante el sueño N1, la flexibilidad reducida se produjo principalmente en el tálamo y los ganglios cingulados anteriores, lo que coincide con la observación de que el tálamo se desactiva y desconecta de la corteza sensorial durante el sueño temprano. Por el contrario, sólo la flexibilidad de las regiones frontales asociadas con funciones cognitivas superiores aumentó durante el sueño, y el mayor aumento se produjo durante el sueño N3. También realizamos el mismo análisis y comparación estadística entre el estado despierto de la sedación con ipratrofina y la anestesia y no encontramos diferencias significativas.
Finalmente, comparamos la probabilidad de que las regiones pertenezcan al módulo multicapa más grande durante la vigilia versus el sueño, la sedación inducida por isoproterenol (S) y la pérdida de conciencia (LOC). Sólo las comparaciones estadísticas entre el estado despierto, N3 y LOC fueron significativas. La Figura 6(a) muestra una comparación de estos cambios. Aunque los cambios durante el sueño N3 fueron más generalizados y pronunciados, LOC también se asoció con disminuciones en las áreas sensoriomotoras y aumentos en las áreas frontales. En la Figura 6 (b), el diagrama de dispersión del cambio de probabilidad de LOC en relación con N3 que pertenece al módulo multicapa más grande muestra que, aunque hay menos regiones donde LOC es significativo, su patrón de cambio es similar al medido durante el sueño N3. Como se muestra en la Figura 6 (c), N3 y LOC son de menor tamaño en relación con el módulo multicapa más grande en vigilia.
Figura 4 Módulos temporales de un solo sujeto cuando está despierto (primera fila) y N3 dormido (segunda fila) calculados utilizando el algoritmo de detección multicapa de Louvain
5 Comparación de la flexibilidad de los nodos durante vigilia y sueño (N1, N2 y N3 sueño) en el módulo multicapa más grande.
3. Discusión
?El cerebro humano en sí es dinámico y muestra constantemente fluctuaciones sin escala en el espacio y el tiempo. En los últimos años, múltiples estudios han demostrado la utilidad del uso de métodos dinámicos para estudiar la actividad cerebral, revelando cambios dinámicos a gran escala en el cerebro durante estados fisiológicos y patológicos, y revelando las redes regionales distribuidas que dan lugar a la cognición y el comportamiento humanos. y la relación entre la actividad cerebral multimodal, la anatomía y la genética. Desde esta perspectiva también se exploraron estados globales de conciencia como el sueño, la anestesia general y los trastornos de la conciencia, lo que llevó a la observación general de que los estados cerebrales asociados con la inconsciencia son reducidos y más estables.
Estos resultados se basan en el desarrollo de nuevos métodos que pueden extraer patrones cíclicos temporales de actividad cerebral a partir de conjuntos de datos que constan de cientos de miles de vóxeles. Un elemento central para el análisis dinámico de los datos de resonancia magnética funcional es la necesidad de una identificación basada en datos de los ciclos de estados cerebrales y sus probabilidades de transición entre sí. Esto se puede lograr mediante diferentes métodos, como una representación procesada de los puntos de datos obtenidos al establecer un umbral en la señal BOLD, o aplicando métodos más complejos basados en cadenas de Markov ocultas. El primer método y el más comúnmente utilizado para revelar la dinámica de la actividad de la resonancia magnética funcional de todo el cerebro es utilizar una representación de red multicapa, en la que cada capa corresponde a una ventana de tiempo diferente y las conexiones intracapa representan la correlación de BOLD. señal (es decir, la conectividad funcional). Al introducir la conectividad entre capas, los algoritmos de optimización de módulos se pueden aplicar a representaciones de descubrimiento de módulos temporales basadas en datos, es decir, grupos de regiones anatómicas no superpuestas que exhiben una alta conectividad funcional dentro de los grupos y una baja conectividad funcional entre los grupos, respectivamente.
?La detección de módulos en redes temporales sigue siendo uno de los métodos más utilizados para mapear la evolución dinámica de la actividad de todo el cerebro, pero tiene la desventaja de requerir el ajuste de parámetros libres. Nuestra contribución es avanzar en nuestra comprensión de la dinámica de todo el cerebro desde las dos perspectivas descritas anteriormente. Primero, construimos un punto de referencia dinámico con una distribución de nodos heterogénea y realista, que permite la selección racional de los parámetros del modelo, desarrollando así un marco de sistema para evaluar el rendimiento de los algoritmos de optimización de módulos. A continuación, a partir de estos parámetros, mostramos que el sueño estabiliza gradualmente las asignaciones de nodos de los módulos multicapa más grandes en áreas corticales sensoriales y asociativas, mientras que el comportamiento opuesto solo se observa en áreas frontales. El sueño profundo y la anestesia con isoproterenol redujeron la probabilidad de que grandes partes de las regiones cerebrales occipital, temporal y parietal pertenecieran a los módulos multicapa más grandes, y estos cambios se asociaron con los dos estados inconscientes, lo que sugiere que los mecanismos de pérdida de conciencia se superponen.
El tamaño del módulo multicapa más grande representa una nueva métrica que cuantifica la integración tanto en el dominio espacial como temporal. Dado que los módulos se calculan a partir de una representación multicapa de la red, esta métrica es diferente del módulo más grande en un momento dado. Los módulos más grandes pueden reducirse a unos pocos nodos o regiones en un momento dado, pero expandirse para cubrir grandes áreas del cerebro en momentos posteriores; en otras palabras, se tendrán en cuenta las propiedades del módulo que varían en el tiempo; Esto es consistente con la definición de Edelman y Tononi de un núcleo dinámico que corresponde a un mismo curso temporal, involucrando diferentes regiones anatómicas en diferentes momentos pero permaneciendo homogéneo en el tiempo. Por lo tanto, la pérdida de conciencia puede resultar de la quietud o fragmentación del núcleo dinámico (ver Figura 1). La contracción del módulo multicapa más grande durante el sueño profundo y la anestesia general parece respaldar la segunda posibilidad; además, la correlación regional entre los cambios en la probabilidad de pertenecer al módulo más grande durante el sueño profundo y la anestesia sugiere que esta métrica puede capturar ambas características; de disminución de la conciencia en situaciones.
?En términos de flexibilidad (es decir, la tasa de conmutación entre asignaciones de módulos), encontramos que durante el sueño, la mayoría de las áreas en la partición reducen la tasa de conmutación entre el módulo multicapa más grande y los módulos restantes. Y este descenso coincide con la consolidación de las etapas del sueño profundo. Esto respalda la idea de que la compartimentación funcional reducida se asocia con la pérdida del conocimiento durante el sueño, según lo interpreta la hipótesis del núcleo dinámico. Por el contrario, durante el estado de vigilia, los módulos multicapa más grandes adoptan múltiples configuraciones, recurriendo a varios sistemas funcionales en diferentes momentos para respaldar un flujo continuo de conciencia. Observamos que la inconsciencia inducida por isoproterenol no era significativamente diferente de la flexibilidad al despertar. Creemos que esto puede deberse al menos a dos factores independientes. En primer lugar, el tamaño de la muestra del conjunto de datos de ipratropio fue relativamente pequeño, lo que puede haber dado lugar a un poder estadístico insuficiente para revelar estos cambios. En segundo lugar, los efectos de la anestesia pueden estar relacionados con la dosis, lo que requiere una exploración más detallada de los cambios en la resonancia magnética funcional en función de la dosis de isoproterenol.
?Aunque este es el primer estudio que aplica un enfoque de red multicapa para comprender la dinámica temporal de los datos de vibración de la resonancia magnética funcional en el estado inconsciente, anteriormente se han utilizado métodos similares para medir a pacientes con trastornos de la conciencia. Datos de EEG. De acuerdo con nuestros resultados, este estudio muestra una flexibilidad reducida en bandas de frecuencia relativamente más lentas (principalmente la banda alfa, que tiene una amplia correlación con las señales de resonancia magnética funcional en estado de reposo), mientras que en escalas de tiempo más largas este comportamiento es lo contrario. Nuestro estudio puede ser representativo de los hallazgos que utilizan imágenes de resonancia magnética funcional para medir la actividad hemodinámica durante el sueño, durante el cual ciertas redes mantienen altos niveles de flexibilidad de la red y regresan a la vigilia al despertar (en contraste, los pacientes con lesión cerebral pueden no recuperarse espontáneamente). conciencia).
Para reducir el sesgo causado por el análisis exploratorio, las investigaciones futuras sobre el uso de la modularidad de redes multicapa para describir la dinámica de las imágenes de resonancia magnética funcional en el dominio del tiempo deben basarse en la selección adecuada de parámetros de referencia. En muchas aplicaciones de la ciencia de redes, es una práctica ampliamente adoptada utilizar una red modelo cuyo comportamiento se conoce; idealmente, el modelo debería representar tantas características de la red empírica como sea posible. El método que desarrollamos llena este vacío al introducir un punto de referencia de red modular ad hoc con conectividad heterogénea que produce distribuciones realistas de tamaño de nodos y módulos. En el futuro, este punto de referencia también se podrá aplicar para comparar diferentes métodos de detección de modularidad y construir conjuntos de datos sintéticos utilizando estructuras modulares conocidas como modelos nulos.
En conclusión, hemos estudiado por primera vez la dinámica de las redes cerebrales modulares en el estado inconsciente, encontrando evidencia de convergencia en la remodelación modular multicapa máxima durante el sueño profundo y la anestesia general. Explicamos estos cambios sobre la base de la teoría del núcleo dinámico y concluimos que el estado inconsciente conduce a su desintegración, pero el estado estable se mantiene. Los estudios futuros deberían utilizar diferentes métodos para evaluar simultáneamente la dinámica de todo el cerebro para comprender si el núcleo dinámico fluctúa en un rango más allá del alcance de la resonancia magnética funcional y si estas fluctuaciones se manifiestan a niveles conductuales y cognitivos.