¿Cuál es la causa del cáncer de colon?
1. Edad de aparición, la mayoría de los pacientes desarrollan la enfermedad después de los 50 años.
2. Antecedentes familiares: si una persona tiene un familiar de primer grado (como uno de sus padres) con cáncer colorrectal, su riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de su vida es ocho veces mayor que el de una persona promedio. Aproximadamente una cuarta parte de los casos nuevos tienen antecedentes familiares de cáncer colorrectal.
3. Historia de enfermedad del colon: Ciertas enfermedades del colon (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa) pueden aumentar la probabilidad de cáncer colorrectal. Su riesgo de cáncer de colon es 30 veces mayor de lo normal.
4. Pólipos: La mayoría de los cánceres colorrectales se desarrollan a partir de pequeñas lesiones precancerosas, llamadas pólipos. Entre ellos, los pólipos adenomatosos vellosos tienen más probabilidades de convertirse en cáncer, con una tasa de transformación maligna de aproximadamente el 25%; los pólipos adenomatosos tubulares tienen una tasa de transformación maligna de 1 a 5.
5. Características genéticas: Algunos síndromes tumorales familiares, como el cáncer de colon hereditario sin poliposis, aumentarán en gran medida la incidencia del cáncer colorrectal. Y la edad de aparición es más temprana.
(1) Patogenia
Algunos estudios epidemiológicos del cáncer de colon han demostrado que el desarrollo social, el estilo de vida y la estructura dietética están estrechamente relacionados con la aparición del cáncer de colon. Algunos fenómenos sugieren que el medio ambiente y el medio ambiente. El impacto de los factores genéticos en la incidencia del cáncer de colon en diferentes sitios y en diferentes edades puede ser diferente. El medio ambiente (especialmente la dieta), la herencia, la actividad física y la ocupación son posibles causas que influyen en el desarrollo del cáncer de colon.
1. La investigación epidemiológica sobre factores dietéticos muestra que la aparición de tumores en un 70-90% está relacionada con factores ambientales y el estilo de vida, y que los factores ambientales en un 40-60% están relacionados con la nutrición dietética hasta cierto punto. Por tanto, los factores dietéticos se consideran un factor extremadamente importante en la tumorigénesis.
(1) El mecanismo del alto contenido de grasas, alto contenido de proteínas y bajo contenido de fibra: se puede resumir en los siguientes puntos: 1) Afecta el metabolismo de los lípidos intestinales. La dieta alta en grasas aumenta la actividad de la 7a-deshidroxilasa. conduciendo a Aumenta la formación de ácidos biliares secundarios, mientras que el efecto de la fibra es opuesto Al inhibir la reabsorción, dilución y adsorción y quelación, reduce la concentración de ácido desoxicólico intestinal, aumenta la materia sólida fecal y promueve la excreción; factores (como calcio y proteínas), que está relacionado con la aparición y desarrollo de tumores y el estilo de vida. Algunos factores dietéticos (como los iones de calcio) pueden reducir el contenido de ácidos grasos iónicos intestinales y de ácidos biliares libres, los cuales pueden causar daño al epitelio intestinal e inhibir la degradación del colesterol intestinal. La leche, la lactosa y la galactosa tienen el efecto de inhibir la oxidación y reducción del colesterol. La celulosa también puede cambiar la flora intestinal, afectar la estructura y función de la mucosa intestinal, afectar la tasa de crecimiento de las células epiteliales de la mucosa, mediar el pH intestinal, fortalecer la barrera mucosa a través de la mucina y reducir el impacto de las sustancias tóxicas intestinales en las células epiteliales intestinales. Infracción ③ El alto contenido de grasas y algunos carbohidratos pueden aumentar la actividad de las enzimas de las células intestinales (como glucuronidasa, ornitina deshidroxilasa, nitroreductasa, azida) oxidasa, lipoxigenasa, enzimas de epoxidación) que promueven la producción de carcinógenos y co-carcinógenos. Efectos sobre la actividad de macromoléculas biológicas. Cuando el citoplasma se acidifica, se inhibe la síntesis de ADN y se prolonga el ciclo celular.
(2) Vitaminas: Los estudios de casos y controles han demostrado que los carotenoides, la vitamina B2, la vitamina C y la vitamina E están relacionados con la reducción del riesgo relativo de cáncer de colon en una relación dosis-respuesta. La vitamina D y el calcio son protectores.
(3) Cebollas y ajos: El efecto protector de las cebollas y los alimentos con ajo en el cuerpo ha sido ampliamente valorado, y el efecto inhibidor de estos alimentos sobre el crecimiento de tumores ha sido confirmado muchas veces mediante experimentos. El aceite de ajo puede reducir significativamente el daño a las células de la mucosa del colon causado por el dimetilcolantreno y puede reducir la tasa de inducción de cáncer de colon en ratones en un 75%. Los resultados del estudio de casos y controles mostraron que las personas con una ingesta elevada de ajo tenían un mayor riesgo de cáncer de colon que aquellas con una ingesta baja de alimentos74.
(4) Sal y alimentos encurtidos: la relación entre la cantidad de sal y el cáncer gástrico, el cáncer de colon y el cáncer de recto El estudio encontró que en el grupo de alto consumo de sal, el riesgo relativo de los tres. Los cánceres aumentaron Estudio de casos y controles Los resultados sugieren que aquellos que consumen alimentos encurtidos más de tres veces por semana tienen un riesgo sobrenormal de cáncer de colon que es 2,2 veces mayor que el de aquellos que consumen alimentos encurtidos menos de una vez (Plt; 0,01). El riesgo de cáncer de colon izquierdo es 2,1 veces y el de cáncer de colon derecho es 1,8 veces. La explicación de este factor de riesgo puede estar relacionada con los carcinógenos producidos durante el proceso de curación de los alimentos, y el consumo elevado de sal puede ser un estado concomitante.
(5) Té: Los polifenoles del té son un fuerte antioxidante que puede inhibir los efectos cancerígenos de los carcinógenos. Los resultados del estudio de casos y controles mostraron que el riesgo de cáncer de recto entre quienes bebían té (té verde o té negro) más de tres veces por semana era el 75% del de quienes bebían té menos de una vez, y había No hay relación estrecha con el grupo de cáncer de colon. Durante los últimos 10 años, los estudios han demostrado una asociación inversa significativa entre el consumo de té y el riesgo de cáncer de colon, pero también se han informado resultados opuestos. Debido a que existen pocos estudios poblacionales sobre los efectos protectores del consumo de té sobre el cáncer de colon, es difícil evaluar el papel del consumo de té en el desarrollo del cáncer de colon en humanos. El vínculo entre el café y el cáncer de colon también es difícil de establecer.
(6) Oligoelementos y minerales: ① Selenio: la tasa de mortalidad de varios tipos de cáncer (incluido el cáncer de colon) se correlaciona negativamente con la ingesta de selenio en la dieta local y el contenido de selenio en el suelo. Se supone que el selenio y el potasio están asociados con un menor riesgo de cáncer de colon. Sin embargo, algunos estudios creen que estos factores pueden ser simplemente factores acompañantes y no afectar directamente el riesgo de cáncer de colon en la población. Calcio: Los experimentos con animales muestran que el calcio puede mejorar los efectos tóxicos del ácido desoxicólico en el epitelio intestinal. Algunos estudiosos creen que el aumento de la concentración de ácidos biliares y ácidos grasos libres en el intestino puede promover la aparición de cáncer de colon, y el calcio puede combinarse con ellos para formar saponificación insoluble, reduciendo así la irritación y la toxicidad del epitelio intestinal. Algunos estudios epidemiológicos también han demostrado que la ingesta de calcio puede desempeñar un papel protector en el desarrollo del cáncer de colon.
2. Los factores laborales y la actividad física en pacientes con cáncer de colon incluyen trabajadores de producción de amianto más aislantes. Los experimentos con animales han confirmado que la ingestión de fibras de amianto puede penetrar la mucosa intestinal. Además, la industria del metal, la industria algodonera o textil y la fabricación de cuero también son industrias con alta incidencia de amianto. Los estudios han demostrado que el acrilonitrilo, un compuesto comúnmente utilizado en la producción de plásticos, fibras sintéticas y caucho, puede inducir tumores de estómago, del sistema nervioso central y de mama, y que los trabajadores textiles expuestos a la sustancia tienen mayores posibilidades de desarrollar cáncer de pulmón y colon. . Sin embargo, el cáncer de colon generalmente no se considera una enfermedad profesional.
En un análisis de la actividad física ocupacional, se encontró que las personas que estaban sentadas durante largos períodos de tiempo o con frecuencia tenían un riesgo 1,4 veces mayor de sufrir cáncer de colon que algunas ocupaciones con más actividad física, y se asociaron con El cáncer de apéndice está más estrechamente relacionado. Los resultados de los estudios de casos y controles sugieren que el ejercicio físico de intensidad moderada tiene un efecto protector contra el cáncer de colon, particularmente el cáncer de colon.
3. Se estima que los factores genéticos pueden desempeñar un papel importante en al menos 20 a 30 pacientes con cáncer de colon, incluido 1 con poliposis familiar y 5 con síndrome de cáncer colorrectal con poliposis hereditaria. Entre el ochenta y el cien por ciento de las personas con poliposis familiar hereditaria pueden desarrollar una enfermedad maligna después de los 59 años. Además, los pacientes con cáncer colorrectal con poliposis familiar desarrollan en su mayoría cáncer de colon del lado izquierdo, mientras que los pacientes con síndromes hereditarios sin poliposis tienden a desarrollar cáncer de colon del lado derecho.
Una encuesta de ascendencia de casos y controles en toda la población (1328 familias con diagnóstico previo de cáncer de colon y 1451 familias con control de población) mostró que la incidencia de cáncer de colon entre familiares de primer grado en cada cohorte diferente antes del diagnóstico era significativamente mayor que parientes de segundo grado. La edad al diagnóstico está relacionada con el riesgo de cáncer de colon en familiares de primer grado; cuanto más joven es la edad antes del diagnóstico, mayor es el riesgo relativo de cáncer de colon en familiares de primer grado; los que eran menores de 40 años antes del diagnóstico tenían 55 años, seis veces más que el grupo de edad. Se debe prestar gran atención a los familiares (parientes de primer grado) con antecedentes familiares de cáncer de colon, especialmente aquellos cuyo cáncer de colon comenzó antes de los 40 años.
4. Factores de la enfermedad
(1) Inflamación intestinal y pólipos: Inflamación intestinal crónica, pólipos, adenomas y aquellos que han padecido colitis ulcerosa generalizada durante más de 10 años: El El riesgo de cáncer de colon es varias veces mayor que en la población general.
Las personas con colitis ulcerosa que tienen hiperplasia atípica grave tienen entre un 50 y un 50 de posibilidades de desarrollar cáncer de colon, por lo que los pacientes con colitis ulcerosa tienen claramente un riesgo mayor que la población general. Nuestros datos indican que los pacientes con colitis ulcerosa de más de 5 años de duración tienen un riesgo 2,6 veces mayor de cáncer de colon en comparación con la población general, pero la asociación con el cáncer de recto no es fuerte. El riesgo de cáncer de colon es menor para aquellos con enfermedad localizada e intermitente.
La enfermedad de Crohn también es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al intestino delgado y en ocasiones al colon. Cada vez hay más pruebas de que la enfermedad de Crohn está asociada con el desarrollo de adenocarcinomas de colon e intestino delgado, pero no en la misma medida que la colitis ulcerosa.
(2) Esquistosomiasis: basado en la encuesta retrospectiva de muertes por tumores en la provincia de Zhejiang de 1974 a 1976, los datos de la encuesta de tumores malignos en China de 1975 a 1978 y el "Atlas de esquistosomiasis de China". Se discutieron las áreas endémicas y los resultados de la esquistosomiasis. La correlación entre la incidencia y la mortalidad del cáncer de recto. Los resultados mostraron una correlación muy clara entre la incidencia de la esquistosomiasis y la mortalidad por cáncer colorrectal en 12 provincias, municipios y regiones autónomas del sur de China y 10 condados de la región de Jiaxing en la provincia de Zhejiang. Las investigaciones sugieren que la esquistosomiasis puede estar relacionada con la alta incidencia de cáncer de colon en zonas gravemente endémicas de China. Sin embargo, hay poca evidencia de estudios epidemiológicos que vinculen el cáncer de colon con la esquistosomiasis. Por ejemplo, en el condado de Jiashan, provincia de Zhejiang, donde la esquistosomiasis está cada vez más bajo control, las tasas de mortalidad por cáncer de colon y de incidencia de esquistosomiasis de la zona alguna vez ocuparon el primer lugar en el país, y la tasa de infección por esquistosomiasis también ha disminuido significativamente. Sin embargo, según los resultados de las encuestas de los últimos años, los estudios epidemiológicos y patológicos del cáncer de pólipo de colon también creen que el cáncer de pólipo no tiene nada que ver con la presencia o ausencia de huevos de esquistosomiasis en los pólipos. Además, los resultados de las encuestas poblacionales sobre cáncer de colon realizadas en estas dos regiones no respaldan la esquistosomiasis como un factor de riesgo de cáncer de colon. Los resultados del estudio de casos y controles tampoco encontraron correlación entre antecedentes de esquistosomiasis y la incidencia de cáncer de colon.
(3) Colecistectomía: En los últimos años se han publicado más de 20 artículos sobre la relación entre la colecistectomía y el cáncer de colon. Algunos de estos estudios sugieren que la colecistectomía aumenta el riesgo de cáncer de colon, especialmente cáncer de colon proximal. Los hombres tienen un mayor riesgo de cáncer de colon después de una colecistectomía; por el contrario, las mujeres tienen un menor riesgo de cáncer de recto después de una colecistectomía. También se cree que la colecistectomía afecta más al cáncer de colon en mujeres que en hombres.
En la actualidad, se cree generalmente que la aparición de tumores es el resultado de una combinación de múltiples factores, y el cáncer de colon no es una excepción. Como enfermedad estrechamente relacionada con el estilo de vida de la sociedad occidental, la etiología del cáncer de colon también está estrechamente relacionada con el estilo de vida de la sociedad occidental, entre los cuales los factores dietéticos se consideran los más importantes. En la actualidad, el modelo etiológico de "consumo alto de grasas, proteínas, calorías y falta de fibra" sigue siendo dominante, y la mayoría de los resultados de las investigaciones son consistentes con este modelo. Otros factores cancerígenos, como factores de enfermedad, factores genéticos, factores ocupacionales, etc., tienen efectos relativamente débiles. Se puede creer que el proceso de carcinogénesis del cáncer de colon se debe principalmente a factores dietéticos, combinados con otros factores y múltiples vínculos, y el resultado es el efecto conjunto. Con la profundización de la investigación etiológica y la penetración de múltiples disciplinas, las personas tienen una nueva comprensión del mecanismo cancerígeno del cáncer de colon en la hipótesis etiológica. En lo que respecta al campo de la epidemiología, con la aplicación generalizada de la ciencia y la tecnología modernas, tenemos una comprensión más profunda de algunos factores con poca coherencia en los resultados de investigaciones anteriores, y también se comprenderán mejor las posibles causas sugeridas por los resultados epidemiológicos. Interpretación.
(2) Patogénesis
1. Según la biología y la investigación epidemiológica modernas, cada vez queda más claro que el cáncer de colon es el resultado del efecto sinérgico del medio ambiente, la dieta y los hábitos de vida, así como de factores genéticos. El efecto de los carcinógenos combinado con el trasfondo genético celular conduce a la genética celular. mutaciones y gradualmente se convierte en cáncer, debido al largo proceso de aparición del cáncer de colon, algunos cánceres de colon tienen lesiones precancerosas obvias de adenoma. Debido a que el cáncer de colon tiene una patogénesis larga y algunos cánceres de colon tienen una etapa de adenoma precanceroso obvio, el cáncer de colon se ha convertido en un modelo ideal para estudiar la etiología de los tumores y la patogénesis de los tumores malignos. En términos de etiología, además de los factores genéticos, otros factores se dividen en dos categorías según provoquen cambios citogenéticos: carcinógenos genotóxicos y carcinógenos no genotóxicos.
El cáncer de colon es un cáncer multifactorial y en múltiples etapas causado por diversos eventos moleculares. Varios factores se pueden resumir en factores endógenos y factores exógenos. La aparición de tumores es el resultado de la interacción de factores internos y externos. Los factores exógenos incluyen factores físicos, químicos y biológicos, y los factores endógenos incluyen inestabilidad genética heredada o adquirida, inestabilidad de microsatélites e inestabilidad cromosómica. Durante el desarrollo y evolución gradual del cáncer de colon, los eventos moleculares se pueden dividir en eventos genéticos primarios y eventos moleculares secundarios. La primera es una mutación en la estructura del gen y la segunda es un cambio en la expresión del gen durante el desarrollo y la evolución. Ninguno de los dos implica cambios estructurales en el gen, como cambios en los niveles de proteínas y enzimas y modificaciones traslacionales de fosforilación, acetilación o glicosilación. . El concepto de tumores malignos como un tipo de enfermedad celular hereditaria es cada vez más claro. Los diferentes orígenes genéticos tienen diferente susceptibilidad a la aparición y patogénesis del cáncer de colon, lo que también determina las características de aparición del cáncer de colon. explica el proceso de transformación maligna del cáncer de colon.
(1) El proceso de transformación maligna del cáncer de colon: El proceso de transformación maligna es todo el proceso de eventos genéticos primarios, que es iniciado por un grupo de compuestos genotóxicos (genotóxicos carcinógenos), es decir, carcinógenos (iniciadores ). El impacto sobre las células provoca las correspondientes mutaciones genéticas en el ADN y cambios en el genotipo, lo que conduce a la transformación genética de las células. Esto conduce a mutaciones en el ADN y cambios genotípicos, que conducen a la transformación genética de las células: el cáncer. En la carcinogénesis de colon, morfológicamente, los fenotipos incluyen hiperplasia epitelial, adenomatosis, carcinoma in situ e invasión y metástasis del carcinoma.
Algunos cánceres de colon se originan a partir de adenomas. La hiperplasia atípica de los adenomas puede llevar mucho tiempo, lo que favorece la observación y la investigación. Por lo tanto, se han encontrado más oncogenes y oncogenes involucrados en eventos moleculares.
El gen APC (poliposiscoli adenomatoso) y el gen c-myc son los eventos genéticos primarios más tempranos involucrados en la etapa de adenoma.
Además de los adenomas, también pueden aparecer lesiones neoplásicas en mucosas planas. Los eventos moleculares en la proliferación epitelial incluyen genes relacionados con la etapa de adenoma. El número total de eventos moleculares involucrados en la etapa de adenoma es de al menos 9 a 10 genes, que se pueden dividir en protooncogenes dominantes y protooncogenes recesivos.
① Protooncogenes dominantes: Generalmente son reguladores positivos del crecimiento celular normal. La mutación de un solo alelo es suficiente para cambiar el fenotipo celular, es decir, cambiar la estructura genética. Las mutaciones incluso en un cromosoma pueden provocar cambios fenotípicos.
Gen A. c-myc: Es un gen mutado en la fase inicial del adenoma y se sitúa en la región 8q24. c-myc se sobreexpresa en aproximadamente el 70% de los cánceres de colon, especialmente en los cánceres de colon del lado izquierdo, de varias a docenas de veces. El gen APC está intrínsecamente relacionado con la sobreexpresión de c-myc. Las personas sin mutaciones en el gen c-myc no tienen deleciones en el gen APC. El gen c-myc también tiene la función de regular el gen ras.
B． Gen Ras: los adenomas colorrectales de más de 1 cm tienen un 50 % de posibilidades de detectar una mutación puntual en al menos uno de los genes de la familia Ras (H-ras, K-ras y N-ras), mientras que la tasa de mutación puntual <1 cm es aproximadamente 10 . La tasa de mutación está directamente relacionada con el grado de hiperplasia atípica del adenoma y puede usarse como una señal del potencial maligno del adenoma. Por lo tanto, algunas personas ahora usan la tasa de detección de mutaciones para estimar el potencial maligno. Por lo tanto, algunas personas utilizan la tasa de detección de mutaciones para estimar el grado de malignidad y el pronóstico. La mayoría de las mutaciones ras ocurren en los codones 12 y 13 del gen Ki-ras, lo que representa 88 de todos los codones mutados, mientras que el codón 61 es otro sitio de mutación común. Dos líneas celulares en la investigación china del cáncer de colon, HR8348 y Hce8693, tienen mutaciones en la segunda conversión de bases G→C del codón 12 del gen Ki-ras. Entre 35 casos de células de cáncer de colon chino, 37 tenían fragmentos del gen Ki-rar. También detectamos con éxito fragmentos del gen Ki-ras mutados en las heces de 33,3 (6/18) pacientes con cáncer de colon mediante métodos de nucleidos no radiactivos. el diagnóstico ofrece la posibilidad.
2) Oncogenes recesivos: son reguladores negativos.
Cuando se elimina o muta un solo alelo, el gen correspondiente en el otro cromosoma aún puede mantener un fenotipo normal con su función original. Sólo cuando ambos alelos se eliminan o mutan, la función del gen se alterará y el fenotipo cambiará. lo que lleva a una proliferación celular incontrolada y al cáncer.
A. Gen APC: el gen APC se descubrió y clonó por primera vez en la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y está ubicado en 5q21. La FAP es un síndrome autosómico dominante que puede asociarse con lesiones extracolónicas, como el síndrome de Gardner con osteomalacia o fibromalacia y el síndrome de Turcot con tumores cerebrales), estas lesiones son deleciones alélicas (deleciones heterocigotas) en el cromosoma 5q21. Entre los pacientes sin antecedentes familiares de cáncer de colon, entre el 35 y el 60 por ciento también perdieron el gen.
B. Mutación del gen MCC (mutado en cáncer colorrectal): el gen MCC también se encuentra en 5q2l, que está cerca del sitio del gen APC, y ambos también tienen fragmentos de secuencia estructuralmente similares. Sin embargo, las mutaciones en el gen MCC son raras en las familias de FAP. En aproximadamente el 15% de los cánceres de colon esporádicos, el gen MCC está inactivado debido a mutaciones somáticas y la mutación ocurre en el par de bases G-C (G-C→A-T).
Deleción o mutación del gen C. DCC (cáncer colorrectal eliminado): se ha detectado pérdida de heterocigosidad en la región del cromosoma 18q21 en aproximadamente el 50 % de los adenomas avanzados y en más del 70 % de los cánceres de colon. ?ahref="/keshi/pifu/pifubing/490b3.html "target="_blank "class=bluegt; carbuncles?Temple]?Un nuevo gen: el gen DCC es un gen grande, de más de 70 kD, y su función ha cambiado. Aún no se ha completado. Se determinó que la inactivación del gen DCC en el cáncer de colon probablemente conduzca a cambios en el reconocimiento de moléculas de información extracelular de otras células, de la matriz extracelular o de moléculas solubles, adquiriendo así ciertos fenotipos malignos.
Gen D. p53: El gen p53 humano está situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1). Tiene una longitud de 16-20 kD, consta de 11 exones y codifica un 393-amino-. La proteína ácida nucleofosmina lleva el nombre de su peso molecular de 53 kD. Es uno de los oncogenes más estudiados y comúnmente se asocia con varios tipos de tumores. Las deleciones alélicas del brazo corto del cromosoma 17 (17p) pueden ocurrir en 75 cánceres de colon y rara vez en adenomas. El gen p53 de tipo salvaje (WT-p53) de origen natural mantiene el funcionamiento normal del ciclo celular y regula la progresión del ciclo celular. En los últimos años se han realizado cada vez más estudios sobre la apoptosis. La apoptosis, también conocida como muerte progresiva programada, es un mecanismo de autodestrucción celular que contrarresta la acumulación de células anormales durante la formación del tumor, por lo que la inhibición de la función de la apoptosis conducirá a la tumorigénesis; WT-p53 está asociado con la inducción de apoptosis. WT-p53 está mutado, reorganizado y translocado en la mayoría de los tumores y la función de su proteína p53 está inhibida. La inactivación de WT-p53 conduce a la proliferación, transformación y canceración de las células epiteliales de la mucosa colorrectal.
En los eventos genéticos primarios, los genes implicados en el cáncer de colon incluyen oncogenes dominantes y oncogenes reguladores negativos recesivos, que se pueden dividir en dos categorías según sus funciones, a saber, los relacionados con las vías de señalización de replicación y los genes que. asegurar la replicación correcta del ADN. El primer tipo de genes, como Ki-ras, APC, DCC, etc., y el último tipo de genes incluyen hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 y p53, etc. La comprensión actual del mecanismo de acción de cada gen se muestra en la Tabla 1.
(2) El proceso de evolución maligna del cáncer de colon: La evolución maligna, es decir, el proceso de difusión como la infiltración tumoral y la metástasis, también se denomina eventos moleculares secundarios y es el resultado de la acción de la expresión génica. productos.
Bajo la influencia de estas sustancias o factores, el carcinoma in situ crece sin control, escapa a la influencia de las células normales o de las células circundantes y se infiltra, se propaga y metastatiza, lo que conduce a una evolución maligna. El proceso de evolución del cáncer de colon es similar al de otros tumores, con los siguientes cambios principales:
① Las células del cáncer de colon crecen excesivamente y se salen de su patrón de crecimiento normal. Este proceso incluye cambios funcionales en factores de crecimiento, protooncogenes y genes supresores de metástasis. Los estudios han demostrado que las células de cáncer de colon pueden producir angiopoyetina, factor de crecimiento de fibroblastos básico (b-FGF) y factores de crecimiento transformantes α y β (TGF-α, TGF-β). Cooperan entre sí para enriquecer el suministro de sangre. condiciones para el rápido crecimiento tumoral.
② Los receptores relacionados con la unión de las células cancerosas a la membrana basal y las moléculas de la matriz han cambiado. La invasión de las células cancerosas implica primero que las células entren en contacto y se adhieran a la membrana basal, penetren y alcancen la matriz circundante y luego se muevan hacia la pared exterior de los vasos sanguíneos y entren en los vasos sanguíneos, lo que depende de la interacción receptor-ligando entre cada componente. . Las proteínas de unión en las células de cáncer de colon son las mismas que las de las células epiteliales y el estroma normales, pero en diferentes niveles de expresión. En los puntos de unión molecular entre las células de cáncer de colon y la membrana basal y la matriz, existen receptores de proteínas específicos: A. Proteína de unión a laminina no integrina, una proteína con un peso molecular de 67 kD, que existe en la membrana de las células basales y está relacionada con la laminina; .Muy alta afinidad. Otra proteína con un peso molecular de 32 kD también tiene alta afinidad. La expresión de estas dos proteínas de unión aumenta en el cáncer de colon metastásico y se asocia con la progresión de la enfermedad de Duke: se trata de una familia de receptores de la superficie celular compuesta por cadenas peptídicas alfa y beta que se unen a laminina, colágeno y fibronectina. . Es un grupo de receptores que median la matriz célula-célula y célula-extracelular y están involucrados en el crecimiento, diferenciación, formación de uniones y polaridad celular. Lectina: una proteína que puede unirse específicamente a azúcares u oligosacáridos. El peso molecular es de 31 kD. Está significativamente elevado en las células cancerosas pero no se expresa en tumores benignos. Está significativamente relacionado con los niveles séricos de CEA y también está relacionado con la progresión del tumor. puesta en escena consistente. Esto también es consistente con la progresión de la estadificación del tumor. Además, el CD44, un receptor relacionado en los linfocitos, también se expresa en las células epiteliales y se divide en CD44 de tipo de células epiteliales y CD44 de tipo de linfocitos. Es el principal receptor que reconoce la vitronectina y también se une a las proteínas de la membrana basal y de la matriz. es significativamente mayor que el de la mucosa normal adyacente al cáncer de colon.
3) Al separarse de la membrana basal y de la matriz, las células cancerosas se infiltran en la sangre o en la linfa, formando infiltración y metástasis: los cambios en las enzimas proteolíticas son la base de sus procesos moleculares. Las células del cáncer de colon pueden autosecretar enzimas proteolíticas. enzimas: A. Colagenasa tipo IV: El cáncer de colon puede producir al menos tres tipos de colagenasa, con pesos moleculares de 64 kD, 72 kD y 92 kD respectivamente, que son superiores a las mucosas normales. Degradan el colágeno tipo IV y pueden degradar el colágeno tipo IV, la fibronectina. y laminina, pero no pueden degradar el colágeno tipo I y tipo III en el intersticio. B Uroquinasa: Es un factor activador de plasmina. El cáncer de colon puede secretar uroquinasa. Su producción se correlaciona negativamente con la diferenciación tumoral y es mayor de lo normal en adenomas colorrectales y cánceres colorrectales.
④ Una vez que las células tumorales se eliminan, se inoculan directamente en la superficie luminal. Los cambios moleculares son los siguientes: las células de cáncer de colon secretan un tipo de ligando que se une a los receptores de las células endoteliales involucradas. en metástasis para formar una semilla El cuerpo incluye antígenos de células cancerosas, moco o antígenos de grupos sanguíneos, etc.
(3) Susceptibilidad genética al cáncer de colon: La aparición y desarrollo de tumores malignos se ven afectados por factores externos y antecedentes genéticos, formando objetivamente un determinado grupo de alta incidencia o grupo susceptible.
① Deleción o mutación de un oncogén en el cáncer de colon: Cuando un oncogén muta, el crecimiento celular correspondiente perderá el control, dando lugar a la canceración. Hay deleciones de oncogenes como APC, DCC y p53 en el cáncer de colon, lo que los hace extremadamente vulnerables a los carcinógenos, formando grupos susceptibles, como los familiares de la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y el síndrome de Gardner (GS). susceptible al cáncer de colon.
En 1985, Herrer descubrió deleciones parciales de 5q13-15 y 5q15-22 en un paciente con GS; en 1981, Solomon descubrió que las deleciones alélicas, a saber, APC y MCC, estaban presentes en los linfocitos de pacientes con cáncer de colon esporádico y se producían mutaciones en el gen APC. en 60-87% de los pacientes con FAP y GS, mientras que las mutaciones del gen MCC se encuentran solo en el cáncer de colon diseminado. Las mutaciones del gen APC son los primeros eventos moleculares detectables en células somáticas y fueron detectadas por Gan Yuebo et al. (La mutación del gen APC es el evento molecular detectable más temprano en las células somáticas. Gan Yuebo et al. (1994) detectaron la mutación del gen APC en los linfocitos periféricos de dos chinos (22 y 24 años), y estos dos casos son todos miembros de la familia FAP y se ha confirmado que son pacientes con FAP mediante colonoscopia de fibra óptica. Por lo tanto, la detección se puede realizar en grupos familiares con antecedentes genéticos para detectar FAP y GS de manera temprana. La verificación puede detectar FAP y GS de manera temprana, lo cual es una medida efectiva para el tratamiento temprano.
②Defectos en el sistema de reparación de daños en el ADN: según estudios epidemiológicos genéticos, el cáncer de colon tiene agregación familiar además de FAP y GS. , hereditario El cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC) representa del 3 al 30 % de los cánceres de colon. El gen hMLH1, el gen hMSH2, el gen hPMS1, el gen hPMS2, el gen hMSH3 y el gen GTBP/hMSH6 se pueden aislar de este tipo, y se realizaron comparaciones. elaborado con los genes del sistema de reparación de errores de coincidencia del ADN en E. coli y levadura (Tabla 2). La mutación de cualquier gen en este sistema provocará defectos o pérdida de la función de reparación de errores de coincidencia celular, aumentando así diversas condiciones espontáneas o no orgánicas en el organismo. La acumulación de mutaciones espontáneas conduce a errores de replicación e inestabilidad genética. Estudios recientes han encontrado que la mayoría de los pacientes con HNPCC tienen inestabilidad genética que se manifiesta como errores de replicación (RER), es decir, se ha informado de cáncer de colon con RER positivo en pacientes con HNPCC. En la literatura, la tasa de RER positivo de tumores malignos extracolónicos es tan alta como 86 a 100, mientras que la tasa de RER positivo de cáncer de colon esporádico general es solo de 12 a 16. La diferencia es significativa según la investigación sobre Escherichia coli y los sistemas de reparación de desajustes de levadura. , pensamos que el defecto o pérdida de la función de reparación de errores de coincidencia del ADN celular causado por mutaciones en el gen de reparación de errores de coincidencia (MMR) es la principal causa de errores de replicación y, por lo tanto, también puede ser la causa principal del HNPCC
3. ) Inestabilidad genética. Sexo y susceptibilidad al cáncer de colon: el HNPCC es una enfermedad autosómica dominante común. En términos generales, el HNPCC incluye los dos tipos siguientes: uno es el cáncer de colon hereditario específico de sitio (HSSCC), también conocido como síndrome de Lynch I. Clínicamente, el cáncer de colon se presenta en al menos 3 personas en dos generaciones, y al menos 1 de ellas se desarrolla antes de los 50 años. La edad de aparición de este tipo de pacientes es más temprana que la del cáncer de colon general, y el 70% de los los tumores se localizan en el colon proximal; otro El primero es el Síndrome Familiar de Cáncer (SFC), también conocido como síndrome de Lynch II. Además de tener las características del HSCC, también muestra una alta incidencia de tumores malignos fuera del colorrectal, los más comunes. de los cuales el más común es el cáncer de endometrio y otros, hay adenocarcinomas de estómago, intestino delgado, ovarios, sistema biliar y carcinoma de células transicionales del sistema urinario.
Usando varios marcadores microsatélites, se encontró en el análisis de anclaje del HNPCC que existen secuencias de ADN repetitivas erróneas generalizadas (3/11) en el HNPCC, como repeticiones simples o de tetranucleótidos (CA) n o (CAG) n. Esto indica que a menudo se producen errores en la patogénesis del cáncer de colon. También indica que el cáncer de colon es genéticamente inestable y que también hay un grupo de grupos susceptibles. Independientemente de si (CA)n y (CAG)n son causas o efectos, su presencia y existencia muestran sus características de susceptibilidad.
La opinión de que la aparición de HNPCC está relacionada con mutaciones en los genes de reparación de errores de coincidencia ha sido confirmada por cada vez más estudios. La mayoría de los estudiosos creen que las mutaciones de los genes de reparación de errores de coincidencia son eventos tempranos en el proceso de carcinogénesis. Según el modelo de cáncer de colon de Vogelstein, la tumorigénesis es un proceso de múltiples etapas que involucra múltiples genes, incluida la inactivación de muchos oncogenes y la activación de oncogenes. Actualmente no están claros los mecanismos por los cuales las mutaciones de los genes de reparación de desajustes se relacionan con cambios en estos genes y cómo conducen en última instancia a la formación de cáncer. Se ha informado que en pacientes con cáncer de colon, la inestabilidad genética causada por defectos en la reparación de errores de coincidencia hace que las células epiteliales colorrectales no respondan a los mecanismos inhibidores del crecimiento mediados por TGF, contribuyendo así a la formación de tumores. Sin embargo, este es sólo uno de los posibles mecanismos y aún queda por estudiar más a fondo. Resolver estos problemas puede ayudarnos a tener una comprensión más clara de la aparición y el desarrollo del HNPCC, facilitando así el diagnóstico subclínico y el diagnóstico temprano mediante la detección de ciertos genes y brindando intervención y tratamiento tempranos para reducir la tasa de incidencia del HNPCC y mejorar la tasa de supervivencia.
(4) Cambios genotípicos externos (superficiales) en el cáncer de colon: Los cambios en la expresión y función de los genes sin cambios estructurales en los genes codificantes son cambios genotípicos externos (superficiales).
①Metilación anormal y silenciamiento genético en la región reguladora: Hay islas CpG en el extremo 5' de la región reguladora genómica, que son pequeñas áreas de acumulación de CpG. Se encontró una metilación aberrante del promotor de la región reguladora del gen hMLH1 en el cáncer de colon MSI diseminado, lo que sugiere un papel de las alteraciones genéticas exógenas en la patogénesis del tumor. Se ha informado que existe una metilación anormal en el genoma del tumor de cáncer de colon y que se produce silenciamiento genético en múltiples loci genéticos debido a una metilación anormal en el promotor. Los agentes desmetilantes como la 5-desoxiazacitidina a menudo pueden restaurar la expresión de estos genes, lo que sugiere que la metilación es realmente responsable de inducir el silenciamiento de genes. Se encontró metilación aberrante de hMLH1 en cáncer de colon MSI diseminado; la expresión de hMLH1 se restableció después de la desmetilación en líneas celulares establecidas a partir de estos tumores, lo que sugiere que este trastorno de metilación puede ser responsable de que el cáncer de colon sea una causa, no una consecuencia.
②Sobreexpresión del gen c-myc: en aproximadamente el 70% de los cánceres de colon, especialmente los que ocurren en el colon izquierdo, el nivel de expresión de c-myc es de varias a docenas de veces mayor que el de la mucosa colorrectal normal. , pero no acompañado de amplificación o reordenamiento del gen c-myc; Erisman et al. también confirmaron que el nivel de expresión de la mitad de los genes c-myc era mayor que el de la mucosa colorrectal. El estudio de Erisman et al también mostró que la mitad de los casos con pérdida de heterocigosidad del gen APC estaban acompañados de una mayor expresión de c-myc, mientras que la mitad de los casos sin el gen c-myc estaban acompañados de una mayor expresión de c. -myc, mientras que ninguno de los casos sin aumento de la expresión de c-myc estuvo acompañado de pérdida de heterocigosidad en el gen APC. Por lo tanto, existe un vínculo intrínseco entre la sobreexpresión del gen c-myc y los cambios en los eventos genéticos en el gen APC, que son eventos moleculares secundarios al gen c-myc.
Con el desarrollo de la biología molecular celular, la comprensión de los diversos eventos moleculares en el cáncer de colon también se ha profundizado, como el estudio de las vías de transducción de información de la superfamilia wnt/β-caterina y TGF-β. . Estos proporcionan nuevos puntos de partida e ideas para revelar los mecanismos moleculares del cáncer de colon.
2. Patología
(1) Ubicación del cáncer de colon: el cáncer de colon puede ocurrir en cualquier parte desde el ciego hasta el recto. La incidencia de cáncer de colon en mi país es más alta. el colon izquierdo Sin embargo, se ha informado que las mujeres en áreas de alta incidencia tienen una mayor incidencia de cáncer de colon derecho. Según las estadísticas de 3147 casos de cáncer de colon del Grupo Colaborador Nacional Chino sobre Patología del Cáncer de Colon (NCG), el cáncer de colon izquierdo en el ángulo esplénico y debajo de él representa el 82,0% de todos los cánceres de colon, entre los cuales el cáncer de recto tiene la tasa de incidencia más alta. , que representa el 66,9%, cifra significativamente mayor que En Europa, América y Japón, el cáncer de recto representa sólo entre el 35 y el 48% de los cánceres de colon. El cáncer de colon en otros segmentos intestinales fue colon sigmoide (10,8), ciego (6,5), colon ascendente (5,4), colon transverso (3,5), colon descendente (3,4), ángulo hepático (2,7) y ángulo esplénico (0,9).
Sin embargo, en los últimos años, datos nacionales y extranjeros muestran que la incidencia del colon derecho parece estar en aumento. Esta tendencia puede estar relacionada con cambios en la dieta y los hábitos de vida. Según los últimos datos de la Oficina Nacional de Prevención y Control del Cáncer, la incidencia del cáncer de colon en Shanghai ha aumentado significativamente y el cáncer de colon es más común que el cáncer de recto.
(2) Clasificación general del cáncer de colon: Durante mucho tiempo, la clasificación del cáncer de colon en el intestino grueso ha sido confusa. En 1982, el Grupo Colaborativo de Investigación de Patología del Cáncer de Colon de mi país llevó a cabo una observación sistemática y detallada de muestras de cáncer de colon extirpadas quirúrgicamente y propuso dividir el cáncer de colon en cuatro tipos. Después de más de 10 años de análisis y práctica de una gran cantidad de datos de patología clínica en todo el país, se ha demostrado que este método de clasificación es simple, claro, fácil de dominar y puede reflejar las características biológicas de los tumores hasta cierto punto. Fue adoptada por la Asociación Nacional Contra el Cáncer en 1991 como La clasificación estandarizada de los tipos generales de cáncer de colon en mi país se divide en 4 tipos principales.
①Tipo protruyente: Pertenecen a este tipo todos los tumores cuyo cuerpo principal sobresale hacia la luz intestinal. Los tumores pueden ser nodulares, polipoides o en forma de coliflor, con bordes claros y una base puntiaguda o ancha. En cortes, el tumor suele estar bien delimitado del tejido circundante y la infiltración es superficial y localizada. Si la superficie del tumor se necrótica y se cae, se pueden formar úlceras. Las úlceras que son menos profundas y hacen que el tumor parezca un disco se denominan tipo discoide, que es un subtipo del tipo elevado. Las características del tipo discoide son que el tumor tiene forma de disco con la luz intestinal, en forma de disco u ovalada, con bordes claros, base ancha, superficie de la úlcera ligeramente deprimida y la parte inferior de la úlcera suele ser más alta que la mucosa intestinal circundante. En las secciones, el tumor estaba claramente demarcado del tejido circundante, y la pared muscular intestinal en la base del tumor fue infiltrada por el tumor, pero no fue completamente destruida y aún podía identificarse (Figura 3).
②Tipo de úlcera: Es el tipo más común. Este tipo forma una úlcera profunda con el tumor como centro y la base de la úlcera es más profunda que la capa muscular. Según la apariencia y crecimiento de las úlceras, se pueden dividir en los siguientes 2 subtipos:
A. Tipo de úlcera localizada: La úlcera se forma en el centro del tumor, con la base más profunda que la capa muscular. . Tipo de úlcera localizada: la úlcera tiene una apariencia de cráter, con una depresión necrótica en el centro, formando una úlcera irregular. El borde de la úlcera es tejido tumoral en forma de banco, que obviamente se eleva en la superficie de la mucosa intestinal. En la superficie del corte, el límite del tumor aún está claro, pero ha invadido profundamente la pared intestinal