¿Por qué envejecen las células? Respuesta detallada

Existen muchas teorías diferentes sobre los mecanismos del envejecimiento, que se pueden resumir en dos categorías: teoría del error y teoría genética/programada. El primero enfatiza que el envejecimiento es causado por la acumulación de diversos errores en las células, mientras que el segundo enfatiza que el envejecimiento es un proceso evolutivo natural determinado por los genes. De hecho, ahora parece que los dos están unidos entre sí.

(1) Errores escolares

La senescencia celular es la acumulación de "errores" causados ​​por la falta de reparación perfecta después de que varios componentes celulares son dañados por el ambiente interno y externo, lo que resulta en Senescencia celular. Según las diferentes interpretaciones de los factores principales y dominantes que conducen a los "errores", se puede dividir en diferentes teorías, cada una de las cuales tiene evidencia experimental.

1. Acumulación de desechos

Cuando los productos metabólicos de las células se acumulan hasta una cierta cantidad, dañarán las células y provocarán el envejecimiento. El depósito de lipofuscina en mamíferos es un ejemplo típico. La lipofuscina es un cuerpo gigante reticulado formado por la condensación de proteínas de larga vida con ADN y lípidos. Los lisosomas secundarios son donde se forma la lipofuscina. Debido a su estructura densa, la lipofuscina no puede hidrolizarse ni excretarse completamente fuera de la célula, lo que provoca un aumento de la deposición dentro de la célula, lo que dificulta el intercambio de material y la transmisión de señales de la célula y, en última instancia, conduce a...

2. Entrecruzamiento de polímeros

El entrecruzamiento excesivo de macromoléculas es un factor importante en el envejecimiento. Por ejemplo, el entrecruzamiento del ADN y el entrecruzamiento del colágeno pueden dañar sus funciones y. provocar el envejecimiento. El entrecruzamiento del colágeno está clínicamente estrechamente relacionado con la arteriosclerosis y la enfermedad microvascular.

3. Teoría de los radicales libres.

Los radicales libres son un tipo de átomos o grupos funcionales con electrones desapareados que se forman instantáneamente y son omnipresentes en los sistemas biológicos. Incluyen principalmente: radicales libres de oxígeno (como el radical hidroxilo OH), radicales libres de hidrógeno (H), radicales libres de carbono, radicales libres de lípidos, etc. Entre ellos, el OH tiene las propiedades químicas más activas. Hay dos aspectos de los radicales libres en el cuerpo humano: uno son los radicales libres exógenos causados ​​por altas temperaturas, radiación, fotólisis y sustancias químicas en el medio ambiente; el otro son los radicales libres endógenos producidos por diversas reacciones metabólicas en el cuerpo. Los radicales libres endógenos son la principal fuente de radicales libres en el cuerpo humano. Las principales formas de generación son: ① generados por fuga de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial; ② grupos hidroxilo catalizados por sustratos como la oxidasa multifuncional (MFO) de los peroxisomas. generación. Además, se pueden generar radicales libres en la hemoglobina y la mioglobina mediante reacciones no enzimáticas.

Los radicales libres contienen electrones desapareados y son altamente reactivos. Pueden desencadenar reacciones en cadena de radicales libres, provocando la desnaturalización y el entrecruzamiento de macromoléculas como el ADN, las proteínas y los lípidos, especialmente los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). ), dañan el ADN, las membranas biológicas, importantes proteínas estructurales y proteínas funcionales, provocando así diversos fenómenos de envejecimiento. Los experimentos muestran que el OH8dG en el ADN aumenta con la edad. OH8dG pierde completamente la especificidad del emparejamiento de bases. No solo se lee mal OH8dG, sino que la citosina adyacente también no coincide.

Las células normales cuentan con sistemas de defensa para eliminar los radicales libres, incluidos sistemas enzimáticos y sistemas no enzimáticos. El primero incluye superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GSH-PX), y el sistema no enzimático incluye aceptores de electrones como la vitamina E y las quinonas. Orr WC y Sohal RS (1994) introdujeron el gen de la superóxido dismutasa de cobre-zinc en Drosophila, de modo que las plantas transgénicas tenían tres copias del gen SOD y extendieron su vida útil en 1/3 en comparación con el tipo silvestre. Este experimento proporciona pruebas sólidas de la teoría del envejecimiento de los radicales libres.

4. Mutaciones del ADN mitocondrial

En el proceso de fosforilación oxidativa mitocondrial para producir ATP, alrededor del 1-4% del oxígeno se convierte en radicales libres de oxígeno, también llamados especies reactivas de oxígeno ( ROS) ), por lo que las mitocondrias son los orgánulos con mayor concentración de radicales libres. El ADNmt está expuesto a sustratos y carece de la protección de las proteínas de unión, lo que lo hace más susceptible al daño de los radicales libres. La ADN polimerasa γ, que cataliza la replicación del ADNmt, no tiene función de corrección, tiene una alta frecuencia de errores de replicación y carece de enzimas reparadoras efectivas, por lo que el ADNmt es más propenso a sufrir mutaciones. Las mutaciones en el ADNmt alteran la función de la cadena respiratoria, provocando además la acumulación de radicales libres, etc. La pérdida de ADNmt en las células de los individuos que envejecen es obvia y aumenta con la edad. Muchos estudios creen que la pérdida de ADNmt está estrechamente relacionada con el envejecimiento y las posteriores enfermedades degenerativas relacionadas con la edad.

El cerebro humano, el corazón y el músculo esquelético sufren el mayor estrés oxidativo, por lo que son los tejidos más susceptibles al envejecimiento. Los estudios han demostrado que la restricción calórica puede prolongar significativamente la vida útil de los ratones.

5. Mutación somática y reparación del ADN.

Los factores físicos y químicos exógenos y la libertad endógena pueden básicamente dañar el ADN y provocar mutaciones en las células somáticas. Por ejemplo, la radiación puede causar síntomas de envejecimiento en mamíferos jóvenes que son muy similares al envejecimiento normal en los individuos. Los humanos normales tienen un mecanismo de reparación del ADN que puede reparar el ADN dañado. Pero a medida que envejecemos, esta capacidad de reparación disminuye, lo que lleva a la acumulación de errores en el ADN y, finalmente, las células envejecen y mueren. La reparación del ADN es desigual. Se da prioridad a los genes transcripcionalmente activos y a la región transcrita dentro del mismo gen. La reparación completa sólo se produce durante la fase de replicación del ADN de la división celular. Esta es la razón por la que las células madre pueden permanecer jóvenes para siempre.

6. Inactivación de genes repetidos

Las secuencias repetidas de ADN genómico eucariota no sólo aumentan la cantidad de información genética, sino que también son una forma de proteger la información genética del daño de moléculas oportunistas. . La duplicación selectiva de genes principales es un mecanismo protector del genoma y puede ser un factor que determine la tasa de envejecimiento celular. Después de que una copia de un gen replicante se destruye o se desactiva selectivamente, otras copias se activan hasta que la última copia se agota y la célula muere debido a la falta de algún producto importante. Los experimentos han demostrado que la sensibilidad transcripcional de genes repetitivos en hepatocitos de ratón disminuye con la edad y la cantidad de genes de ARNr de mamíferos disminuye con la edad.

El Instituto de Genética

cree que el envejecimiento es un proceso evolutivo natural determinado por la genética. Todas las células tienen un programa predeterminado inherente que determina su esperanza de vida, y la esperanza de vida de las células determina las diferencias en la esperanza de vida de las especies. Los factores externos sólo pueden cambiar la vida celular dentro de un rango limitado.

1. Envejecimiento programado

La teoría del envejecimiento programado cree que el crecimiento, el desarrollo, el envejecimiento y la muerte de los organismos están controlados por programas genéticos. de encender o apagar secuencialmente. Por ejemplo, en el hígado de ratón, la alanina aminotransferasa citoplasmática (cAAT) expresada en embriones tempranos es de tipo A y luego deja de expresarse, pero la cAAT de tipo B se expresa durante el envejecimiento. También se han informado otros marcadores similares de senescencia, como la proteína marcadora de senescencia 2 en el hígado.

Además, la escuela de pensamiento programado también cree que el envejecimiento está relacionado con la degeneración del sistema neuroendocrino y el envejecimiento programado del sistema inmunológico.

2. Envejecimiento de la replicación.

L L.Hayflick (1961+0) informó que el número de veces que los fibroblastos humanos pueden proliferar in vitro es limitado. Posteriormente, muchos experimentos demostraron que el número de divisiones de células animales normales, ya sea cultivadas in vivo o in vitro, siempre tiene un "valor extremo". Este valor se denomina límite "Hayflick", también conocido como número máximo de divisiones. Por ejemplo, los fibroblastos embrionarios humanos sólo pueden proliferar durante 60 a 70 generaciones in vitro.

La cantidad de proliferación celular está relacionada con la longitud del ADN telomérico. Harley et al. 1991 descubrieron que el ADN de los telómeros de los cromosomas de las células somáticas se acortará a medida que aumente el número de divisiones celulares. Cada vez que se copia el ADN de una célula, los telómeros se acortan en un segmento. Cuando se acorta hasta cierto punto hasta el punto de Hayflick, puede iniciar el punto de control de daño del ADN, activar p53 y causar la expresión de p21 (ver Capítulo 13, Sección 4), lo que lleva a una salida irreversible del ciclo celular y a su deterioro. Los datos muestran que los telómeros de los fibroblastos humanos se acortan entre 14 y 18 pb por año. Se puede observar que los telómeros de los cromosomas funcionan como contadores de división celular y pueden recordar el número de divisiones celulares.

La longitud de los telómeros también está relacionada con la actividad de la telomerasa. La telomerasa es una transcriptasa inversa que puede sintetizar ADN telomérico utilizando su propio ARN como plantilla. La actividad de la telomerasa es alta en las espermatogonias, las células madre y las células tumorales (como las células HeLa), mientras que la actividad de la telomerasa es muy baja en las células somáticas normales.

3. Gen de la longevidad

Las estadísticas muestran que la esperanza de vida de un niño está relacionada con la esperanza de vida de sus padres, y varios animales tienen una esperanza de vida media y máxima bastante constante. Los pacientes con síndrome de Werner (Figura 15-1) muestran un envejecimiento promedio a la edad de 39 años, y sus vidas terminan alrededor de los 47 años. Los pacientes con envejecimiento prematuro (síndrome de Hadg-Gee, el niño de la Figura 15-2) muestran un envejecimiento significativo. a la edad de 1 año, murió joven a la edad de 12-18 años. Desde esta perspectiva, la esperanza de vida de una especie depende principalmente del material genético. Puede haber algunos "genes de longevidad" o "genes de envejecimiento" en la cadena de ADN para determinar la esperanza de vida de un individuo.